七嘴八舌谈临床试验中的统计问题：启动会上统计人员的作用？zt

collen@acrp
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( R, Q9 e9 t: y! `, X) {启动会上和统计有关的是下面几项：

1、样本量。我觉得现在国家局的规定就是一个互相矛盾的地方。要求病例数符合统计学规定，同时又是2期有效不低于100对。如果你按照统计上的公式计算得出的低于100对，按照100对做；如果计算得出的超过100对，没有哪个公司愿意多花钱再做。反正100对也是符合国家局的规定。
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2、试验类型。等效、有效、非劣。其中涉及到阳性对照药和安慰剂的界值，如果启动会上提出这个问题，和那些临床专家似乎很难解释得通。可是让我茫然的是，那些药审中心的统计专家，在培训班讲的是一套，自己参与的那些方案，好多还是按照两组间如果P>0.05，那么就没有差异走。到底是什么标准？

/ D' t- p0 w* o$ n3、统计方法。这个大致可以互相抄，但是要注意两组和三组的区别，因为其中涉及到的统计方法是不同的，以免让人笑话。

4、剂量调整问题。剂量调整确实麻烦，如果统一一个时点对所有病例调整剂量，在统计上计算并不是不可行的，但是临床实际还强调个体化用药，这个往往在启动会上会有所争论。
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5、CRF：首先应该关注的是方案规定的指标在CRF上是否有所体现，其次是一个能否计算的问题。
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8 P7 U2 l" l9 ^/ A/ M比如**医院的某某中药，定义主要指标是症状和体征之和。而症状是1－3－5这样的得分，体征是实际观测的数目。这样的指标没有意义，没有可加性。

比如依从性，如果CRF上只有回收药量，没有实发药量，依从性计算无从谈起。

; e6 N2 Z! [- n比如疗效等级。我的意见是CRF上不要让医生参与计算，凡是涉及到计算的全部去掉。这样一方面统计上变量计算很容易，另一方面数据核查的时候可以去掉很多错误。

xystat@acrp
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刚刚参加完一个新药的启动会，方案中就暴露了collen大师所言的问题。
   另外还要强调试验设计问题，这是最关键的问题，不同的设计类型，所需样本量有差别（一般是遵循GCP），
$ I4 {. ]" b2 c   有些人遵循国际惯例拿来国外的方案照搬，以为国外的就是正确的，比如安慰剂对照、两阶段设计：第一阶段分试验组和安慰组；第二阶段变成了试验组和试验组的比较，实际上疗效分析只有第一阶段可以有说服力。
; c% w4 d: z1 K5 I7 L8 \9 k   而且第二阶段的试验对药物疗效评价基本上一种资源浪费。
/ D) H* L7 I" ^$ H+ U   并且此类安慰剂对照设计方案都是作统计学上的差异性检验，没有提供临床界值，作优效性检验，疗效的说服力大打折扣。
   因此，从这些角度上 讲，此类设计应该是无效设计，是对药厂资源的一种浪费！（当然，纯属个人观点）
  
   还有几个小问题：
   1、评价指标和评价标准或疗效标准一定要定义清楚。
  2、针对FAS 和PPS，那么从FAS到PPS的条件在方案中相应部分应该表述清楚，尤其是对于排出标准应该结合临床专业和将来PP分析（考虑样本含量的要求）来界定。
  
   3、数据管理部分，对数据录入和数据质量控制、缺失值处理等有所说明。

醒也无聊@acrp
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( |# e- s9 X5 c) [6 j注册了这么长时间，还没发言呢。
针对collen提出的问题，我来说说自己的看法。
1、样本量的问题。其实要求二期临床病例数符合统计学规定与至少100对的规定不矛盾。符合统计学规定是针对药物的有效性而言，至少100对则是针对安全性所做的规定。这样，分别有大于85%和99%的概率在完成二期后可发现2%和5%的常见不良反应。至于根据统计学计算得出的超过100对，①如果只是差异性检验，很少会出现这种情况。②如果是做优效性、等效性或非劣的试验设计，常常会出现估算例数超过100对。这时就需要和PI及申办者说明，如果例数达不到这个标准，就做不出优效、等效或非劣。往往申办者最后会同意增加例数的。
2、试验类型。只有一点需要补充的，不管是中药、化药。只要是与安慰剂作对照，就必须用优效性设计。
% a, S: L1 G2 w# p3、剂量调整问题。此类设计通常是以达标率作为疗效指标。比如我刚做的一个降压药就是这样，用药后4w如果血压没有降至正常就加量，比较二种药物在4w和终点时的达标率(恢复至正常的比例)。
4、CRF。有两点补充 ①在开启动会时，建议将所有的日期都设计在CRF表上，包括ICF签署日期、入组日期、每次访视日期、实验室检查日期等。②在CRF上要能直接体现疗效。比如一个治疗肿瘤的升白药，它的主要疗效指标是WBC低于1.5的天数。结果在CRF中只有每天的WBC计数(其中还出现第3天WBC低于1.5，第5天恢复正常，第7天又低于1.5)，这样对于真正需要统计的疗效指标就不能在CRF中直接体现。

yujia_008@acrp
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正如楼主所说的，感觉统计人员在会上的作用不是很受重视。
& a* g( M/ ^4 p1 样本量。正如前辈们说的，有国家局的要求，而且存在经费问题，申办者总是希望达到最低标准就行。如果按照公式计算，根据申办者提供的数据，计算的样本量要么小于国家规定（很常见），要么就是个天文数字，最后的结果就是按国家局的要求办
2 统计设计。就那么三种，根据对照药和申报目的的不同，选择一下就OK了。
9 |: T3 [: v' ], @, c+ f& U7 n3 界值。原本临床决定的，总是推给统计，美其名曰“统计我不懂”。
) D: Q# z* i, R( O  F1 j. D. ^. v4 统计方法。这个是让临床人员既觉得神秘，又觉得简单的活。神秘是因为他们不知道具体的数据用神秘方法，简单是因为他们认为统计就是“一卡（卡方）在手，踢（t）遍天下”。
) m+ H$ p  c9 z  ?  q5 统计与CRF的一致性。这个是很关键的，很多试验到最后统计分析的时候才发现有的指标没有采集数据，因为设计方案的人往往对数据和统计方面的考虑较少。
7 @8 [/ M' f; E! P" s! [   其他试验中发现的数据问题就需要统计人员的处理了，毕竟数据是从临床产生的，至于如何让它进入统计模型，临床的就更不管了。

collen@acrp

比如疗效等级。我的意见是CRF上不要让医生参与计算，凡是涉及到计算的全部去掉
: l1 T, |3 G2 U8 ?' pjob 发表于 2008-12-26 12:46

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1 W: @) m( B$ B0 `, F7 f% ~4 s有同感

1# job
jiu shi hen mang dun

5# 山医郝 tong gan

对于统计学，中国的临床医生比起国外的还有很多路要走，如界值等往往是我们自己的统计人员通过查阅文献来进行确定的！ 临床医生只会说“这是你们的事”！