何时启动HIV抗逆转录病毒治疗

前言：抗病毒治疗的目标是降低病毒载量，恢复免疫功能，从而降低AIDS发病和死亡率。但是，关于何时开始启动抗病毒治疗，从发现第一个抗HIV药物AZT开始，争论就没有停止过。而目前的趋势是建议提早，但有专家提出需要有毒性更小，效果更好的药物来适应这一趋势。尽管还没有完全充足的证据支持普及早期启动抗病毒治疗，即在CD4＞200/ul时开始，但各个指南已经标明当CD4在200-350/ul之间可以考虑启动治疗。还有CD4＞350/ul，如果VL(病毒载量)＞100，000/ul也应该启动治疗。但是，需要注意的是治疗个体化原则，综合考虑患者的心理，依从性，药物毒性，后备二线药等等因素,还有尚未清楚的不同种族CD4水平的差异。
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本篇列举了早期，延迟治疗的论据，包括各国的实验研究数据资料，期望帮助临床大夫做决策提供理论和逻辑思路。资料译自www.aidsmap.com

一． 早期治疗的论据
二． 延迟治疗的论据
# i: U; H' N, u* Y三． 关于启动治疗的常见问题
四． 小结
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1 T! T: M# D, A3 C: l一 . 早期治疗是在HIV病程早期，还没有出现临床症状时及时开始抗病毒治疗，目的是避免或延迟疾病进展。可以称之为预防性治疗，预防HIV发展为AIDS的治疗。

/ c# e" \( ~; Y4 t0 ~8 ]1 e早期治疗的潜在益处

" `5 b5 |0 p4 w. h! B5 c首先，研究表明HIV病程没有潜伏期可言。即便一个无症状的感染者，其体内的病毒从一开始感染不久就活跃地复制。这一阶段的复制主要发生在淋巴组织，所以以前对此阶段的病毒载量是低估了，因为只是测量了血液里面的病毒载量。
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( X7 D* c! A7 Q# p* e. ]其次，在免疫系统仍然完整时介入治疗可以保留免疫系统的功能，发挥抗HIV的作用，保证CD4在一定水平，或减慢CD4下降速度，预防机会性感染的发生。
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: V& C* B/ {0 g, J" m0 b再次，有观点说在病毒载量低（50，000-100，000c/ul）的时候开始治疗可以抑制病毒到不可测定水平，病毒载量高不容易做到。一个实验EuroSIDA支持这一观点，即在病毒载量低的时候治疗可以达到病毒长期抑制。
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2 l& l5 M9 n0 `& x  a/ Y一个叫MACS实验表明，对病毒载量低于7，000c/ul和CD4在350-500/ul的患者，3年内发展为AIDS的几率是2%；当病毒载量为7，000c/ul-20，000c/ul时，几率升到8.1%，如果病毒载量为55，000c/ul，几率为42.9%。
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8 ?+ w) `' r2 Y另外，在CD4高时开始治疗，能更好地达到病毒抑制。一项558个患者的观察发现，当治疗CD4基线小于20/ul时，病毒反弹的几率升高，而CD4越高，病毒反弹几率越小。近年来有更多的实验观察支持这一观点。美国霍普金斯大学对553个治疗患者观察，发现当治疗基线CD4为大于350/ul；200-350/ul；小于200/ul三种情况开始治疗，达到长期病毒抑制的几率分别为39%，29%，19%；而病毒载量为25，000c/ul； 25，000c/ul--100，000c/ul和大于100，000c/ul，达到长期抑制病毒的几率分别为36%；23%和16%。

  M; J% u" v; l8 A! ?" W8 s但是，早期治疗目前并不做为硬性的指南来应用，主要原因有：①长期药物的毒性；②目前药物不能清除病毒；③在发展为AIDS时启动治疗的益处还在探讨中；④早期一些研究表明CD4在350/ul以上和200-350/ul之间启动治疗没有明显益处。
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二  延迟治疗主要基于下列几点
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1．既往比较高的HAART治疗失败率表明保留将来用药组合是很重要的；
2．更多的数据说明治疗导致新陈代谢紊乱增多，特别是脂肪代谢紊乱；
3．依从性很高才能达到病毒抑制，等将来有更简单的药物组合出现依从性更有保证。

  Q: K; j# c. x3 h7 _从1999年以来已经有一系列临床观察支持延迟治疗：

9 [" G1 _, e6 z$ ~第一个研究是加拿大1996--2000年对1200名患者开始HAART 后死亡率的观察，发现开始HAART时的基线病毒载量对死亡的影响没有多大差别，但基线CD4影响比较大：CD4＞200/ul，VL＜50，000c/ul，启动治疗2年死亡风险为1%；同样CD4但VL＞200，000c/ul，风险上升到7%；如果CD4 50-200/ul， VL＜50，000c/ul，风险为5%；同样CD4但VL＞200，000c/ul，风险上升到12%。基线CD4＜50/ul时，治疗死亡风险为19%-26%。这项研究表明CD4降到200以下开始治疗没有对死亡几率带来很大影响，但降到50/ul以下影响很大。但其他实验结果表明CD4降到200/ul以下对治疗反应差。需要说明这项研究只是对死亡率的观察没有对机会性感染的几率和治疗免疫恢复的程度进行观察。
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: z! X# P" H2 _1 r1 ^这组死亡率差别的数据在2001年有更新，结论是：CD4＜50/ul启动治疗的死亡率是CD4＞200/ul时启动治疗死亡率的6.67倍，是CD4 50-200时的3.42倍。

$ D: P, m1 F/ v7 n: h: j第二个研究是是对女性3.4年的随访结论，表明在CD4＞350/ul和CD4 200-350/ul间启动治疗没有临床差异。另一研究发现发展为AIDS的几率在VL＜5000/ul和VL5000-50，000/ul间没有差别。唯一相关的因素是基线CD4＜200/ul和VL＞50，000/ul。

: b- G  R9 a  W0 r9 y- ]另两个欧洲的对7331名患者的观察发现，在CD4＞350/ul和200-350/ul间开始HAART治疗，8个月随访对治疗反应没有明显差别。但是，当CD4＜200/ul和VL＞100，000/ul对治疗反应较差。研究还发现病毒反弹和基线病毒载量没有相关性。
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! A! ~) z; p( A$ X意大利另一个对1484名患者的治疗观察也发现，当CD4200-350 /ul和CD4＞350/ul启动治疗，病毒发弹没有明显差别，但当CD4＜200/ul时启动，有可比性的病毒反弹。但96周的观察发现，三种情况下的CD4上升幅度没有差别。

; P: s- `4 k8 Q% t4 i- G瑞典的研究也有同样的结论。
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, a1 G' M" D  w, y" {霍普金斯大学对1162名患者观察也发现，当CD4＜200/ul启动治疗对疾病进程有影响，但在CD4＞350/ul 和CD4 200-350/ul间启动没有明显差别。
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美国CDC对5110名患者观察不同基线CD4对生存率的影响。基线CD4为350-399/ul，200-249/ul和100-149/ul的生存率分别为96%，95%和86%。

最后一个例子是美国和欧洲的回顾性研究，也表明CD4＞350/ul启动治疗没有优势。该研究对12，574名患者中观察，79%为男性，2/3是CDC 3期或AIDS患者。80%使用PI类和2个NRIT为初始治疗方案。平均基线CD4为250/ul，平均基线VL为4.9 log10 六个月后平均CD4上升到343/ul，73%患者病毒降到400/ul以下。

通过几年来对24，310名患者的随访，870名AIDS和344名死亡，研究人员得出结论：疾病进展和以下基线因素有关— CD4记数，病毒载量，年龄，感染方式和CDC疾病分期。

# P5 F( F* R/ v/ C% l对治疗不利的影响因素有①CD4 ＜200/ul②VL＞100c/ul，000③50岁以上④吸毒患者⑤诊断为AIDS

3 L  R* _4 n+ [* @值的关注的是，近来研究开始发现少数民族CD4和疾病进展关系的特殊性。比如，在中国少数民族人群里，CD4 大于200/ul等同于西方人种CD4大于500/ul的水平。北印度人群也显示出CD4平均水平比西方人种低。观察人员提议CDC病程分类应该考虑到这特殊人种因素，比如A期，B期，和C期对应的CD4水平应该为 大于280/ul， 120-280/ul，小于120/ul。
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1 K+ g3 _* m3 b/ V+ i另外也需注意的是比较治疗优势需要长时间观察，尽管目前一些研究结果是基于3-5年的观察，或许时间延长会有不同的结论。但更长时间的观察有实际上的困难，因为患者会有变化，比如会更改他的抗病毒治疗组合等等。

尽管治疗指南提出当病毒载量超过100，000c/ul时，不管CD4水平如何都应该启动抗病毒治疗，但有人提出质疑。一项HOMER的研究发现，给病毒载量高的患者进行治疗，如果依从性不好，生存率也得不到提高。所以研究人员提出，提高依从性的教育比提早治疗更有价值。但是，这有涉及到如何评估依从性的问题，又更复杂了。

9 `! p1 o  _( U* l: |, B$ Z三 关于早期治疗和延迟治疗的问题问答

1．延迟治疗，对病情进展影响多大？
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8 @8 L$ S, {+ ^! T$ l有2个研究回答该问题。一是在Royal Free 医院发现在1994年CD4下降到500/ul的患者，5年后有一半下降到200/ul。在Roya Free 医院观察，CD4从350/ul下降到200/ul的平均时间是2年，没有抗病毒治疗情况下。
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2．CD4大于200/ul发展为症状性机会性感染的几率多大？

Royal Free医院回顾CD4大于500/ul的感染者出现症状如口腔黏膜白班，OHL，皮肤问题，带状疱疹，发热，乏力，几率为12%，当CD4下降到小于200/ul时，出现以上症状的几率为51%（可信区间8%-63%）Kaplan-Meier分析HIV相关指征性疾病在CD4100-200/ul间发展最快，而在CD4大于200/ul时，发生AIDS指征性疾病几率小于5%。
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3 I4 q" H* ~5 q9 |: ]' W3．当CD4刚下降到低于350/ul时，什么水平的病毒载量预示疾病风险更高？

病毒载量为60，000c/ul，1年内发展为AIDS几率为3%；
病毒载量为60，000c/ul—100，000c/ul，1年内发展为AIDS几率为14%；
病毒载量为大于100，000c/ul，1年内发展为AIDS几率为31%；
  S- H  ?$ N2 ^. g( ~/ Y5 q0 v8 L  y如果CD4低于200/ul，病毒载量20，000c/ul-60，000c/ul，1年内50%几率发展为AIDS。
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  g$ `1 Q- A5 H8 J( p- Y$ S9 ~2 w4．CD4高于200时启动治疗，病毒学反应是不是更好？

( Q8 A5 T8 J8 N' U1 f实验证明，当CD4＜200/ul时启动治疗，病毒学失败率比CD4＞200/ul时治疗要高，但是，在CD4 200-350/ul间和大于350/ul治疗，没有明显的统计学数据差异。

: ?) r& I; d  o2 y! R$ E* ~1 P) \" T5．CD4较高是启动治疗，可以降低药物副作用吗？
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* P2 K0 L3 U$ M0 G( R% X' {没有数据说明，因药物副作用停药和基线CD4有关。有研究发现在805名患者中观察，41周后有34.9%的人停用过至少一种抗病毒药物，原因为：21%因为药物毒性，7%因为依从性，4.6%因为病毒学失败。

9 R0 [1 q  h+ ?' {. w6．CD4低时启动治疗，能达到足够的免疫重建吗？
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' O  K$ e+ F+ d: T. \CD4高时启动治疗，对长久病毒的抑制显示出优势，但CD4的上升与基线CD4水平没很大差异。
* S+ e6 w7 I$ a3 j9 E1 d% d+ w
9 r1 n$ f5 [4 d' ^1 [& G# @四  小结

早期开始抗病毒治疗的益处
( u3 R) {8 s$ a. e2 ~. v6 A
5 C+ _9 y# a4 O. ~可以防止病毒继续破坏你的免疫系统；
* s' E9 E/ }% C' \% P在病毒载量相对低的时候开始治疗（VL＜50，000），药物控制病毒的效果就越好；
在CD4高的时候开始治疗，停药时病毒反弹的幅度会相对低。在CD4低时启动治疗，当停药是病毒往往反弹高过治疗前水平；
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1 j3 [' w4 N$ O2 E延迟治疗的益处
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有研究发现CD4 200-350/ul间治疗和在350/ul以上治疗没有差异；
- d9 ^- [% \; h: j目前治疗没有疗程，需要终身服药；
长期服药副作用增多，降低生活质量；
" Z; w0 _  p* O0 X) k: n4 j服药时间长会诱导耐药，交叉耐药；
# j' O$ k- c$ u# I9 Q将来很可能可以服上较好的药物，如果你能等；

% T6 p/ Q% G6 h做决定时需考虑的两个问题：

决定是否开始治疗，需要考虑到如果这个治疗组合失败后你将用什么组合；
选择什么一线组合，需要考虑将来你在这一线组合基础上的用药次序；