成大速达狂苗“2-1-1”接种程序

目录
1、成大速达®——具备国际竞争力的中国疫苗；
' @/ a2 M9 e# B/ q, n) M" M2、“2-1-1”背景介绍；
. S6 P5 h4 c# g' w% [: `3、“ 2-1-1”免疫原性和安全性分析；
! o0 S1 }  d% b4、“2-1-1”三大优势；
! g$ Q/ _$ t/ v! ], Q% t5、“2-1-1”注意事项及常见问答。
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一、成大速达疫苗
1、自2005年5月上市以来，成大速达在全国乃至全球被广泛应用。应用过程中我们的产品被大家熟识并认可。因此在这里，我会首先对成大速达的特点做一个简要介绍。此后几节再对“2-1-1”接种方案进行详细阐述。
6 `- A0 F9 X+ A" D6 w1 q7 `: N, `( w2 Q2、成大速达® 产品特点
成大速达的产品特点是高效价、高安全性、高稳定性。成大速达的注册标准高于4.5IU/ml，出厂效价高于6IU/ml，均高于最新药典要求的2.5IU/ml的标准。产品不含抗生素和佐剂，所有指标符合最新药典标准。至2011年成大速达在全球已安全有效接种1亿剂次，成为2000万人的首选疫苗，且在这1亿剂接种中未发生一例全程免疫失败或严重不良反应。这个数字和反馈结果就是对成大速达产品质量的一个最好的诠释。
3、成大速达®“2-1-1”已获国家药监局批准使用
5 n% z( }8 G3 m2010年12月7日，成大速达®“2-1-1”免疫程序，获得国家药监局正式批准。
经大量临床研究表明，成大速达®“2-1-1”与“5针法”具有同样的免疫原性和安全性。成大速达®“2-1-1”的推广，将成为中国狂犬病防治的又一超级武器。
7 Q; u9 L7 n/ f企业在追求成大速达产品品质的基础上，还在探索更简便、更高效的免疫程序的应用。2010.12.7成大速达“2-1-1”经典暴露后免疫程序获得SFDA正式批准，将于批签发合格后上市。
成大速达“2-1-1”是历经多年研究，在获得大量临床数据的基础上应势推出的。在达到减针、减次这样一个目的的同时，仍然保证了疫苗的高免疫原性和安全性，顺应了国际上对狂犬病疫苗更高效、更简便、更经济的需求趋势。我们相信成大速达“2-1-1”的推出，将成为我国防治狂犬病的又一利器。
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* A2 ~1 F9 m5 y7 {二、“2-1-1”背景介绍
1 `7 r7 x" b& O' D# t3 m/ u3 ~8 L下面的时间，我将针对这个新推出的“2-1-1”方案做重点介绍。首先，让我们了解一下“2-1-1”的背景。
4 q8 `& i5 p5 C( ?/ G5 _" |1、狂犬病预防趋势

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( x% P3 i, o: V3 V9 i; n回顾人用狂犬疫苗的发展史，可以看到，从最初神经组织培养的疫苗，需要接种14-21/23剂次，发展到70年代现代疫苗的研制成功，如人二倍体细胞、纯化鸡胚细胞和传代Vero细胞，接种后，表现出良好的安全性和免疫应答，注射2-4针的抗体水平已经高于神经组织和鸭胚疫苗注射14针的水平。
8 s5 |$ E7 z8 V5 G& Q' o随着全球对狂犬病疫苗研发的进展，疫苗质量和效力的不断提高，使得减少疫苗接种针次成为可能。陆续推出了6针（0、3、7、14、30、90）、5针、“2-1-1”直到09年，美国开始推行4剂次的方案。
( I, X: |( |% `) L3 t6 e2、“2-1-1”——WHO推荐经典程序
“211”程序刚刚开始在中国推广。但在国际上来说211方案可算是一个经典的暴露后免疫程序了，应用经验超过了20年。
“211”最早是在1984年，由克罗地亚的Zagreb公共卫生研究所研发的，因此“2-1-1”方案也被称为“Zagreb”方案。当时研究发现通过第一次接种两针可以使早期抗体水平提高，而且在第3、4针就可以达到很好的免疫效果。
# L8 X% S- p" O4 Y“2-1-1”方案问世后，在应用中表现出了很好的免疫原性和安全性，并且体现出方便经济的特点，于是，在1992年WHO的狂犬病专家委员会第八次会议上，WHO推荐的PEP肌肉注射方案除“5针法”之外，增加了“2-1-1”方案。
5 T' x* e4 B: T) M4 M自“2-1-1”应用以来，20多年的使用经验表明了其高效和安全性，至今还没有免疫失败的病例。
- c1 ]2 S/ z$ n3、“2-1-1”——PEP简便程序
暴露后第0天分别在左右上臂三角肌各注射一剂疫苗，此后于第7天和第21天，分别再注射一剂。

0 m0 F, `2 A0 \* T  c4 ~图上的直观显示是“2-1-1”方法比5针法少了一针，接种时间也只有三次，——0,7,21.针刺之间间隔的时间也非常地好记，可以按照第一周、第三周的这个时间点去记住。
2-1-1方案的具体程序为：第0天在左右上臂三角肌各注射一剂疫苗，此后于第7天和第21天再各注射一剂。我们知道我国之前应用的狂犬病暴露后预防的疫苗接种方案是“5针法”，即在第0、3、7、14、28天各接种一剂疫苗，全程就诊5次，接种5针。与“5针法”相比，“2-1-1”减少了一个剂量的疫苗使用，并且减少了2回医生出诊的次数，达到了减针、减次的目的。
8 }9 m( J0 Z: b' R' B8 O4、“2-1-1”——全球范围使用
在全球20个国家广泛应用，大部分为欧洲发达国家。
$ |% d) i9 h: C: |5 j7 K如今，“2-1-1”已在全球20个国家获批使用，其中大多为欧洲发达国家，如瑞士、丹麦、英国、德国、荷兰、比利时、奥地利、爱尔兰、意大利、法国、瑞典等，还有亚洲的中国、泰国、菲律宾，以及非洲的突尼斯和南非。20多年的使用，未有免疫失败的报道。有了这些国家的成功经验，相信您对2-1-1方案的推广使用就更有信心了。
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9 ]" R" E: B% B三、“ 2-1-1”免疫原性和安全性分析
1、成大速达®“2-1-1”免疫原性临床试验结果：
为了验证成大速达211的免疫原性和安全性，我公司在几个省市分别开展了临床研究。现将广州市CDC研究报告的主要数据和大家做个汇报。该报告《纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）2-1-1方案在中国免疫原性和安全性研究》，已发表在美国权威杂志《Human Vaccine》2011年2月刊上，（作者：刘华章，黄桂花等 Huazhang Liu, Guihua Huang et al. The immunogenicity and safety of vaccination with purified vero cell rabies vaccine (PVRV) in China under a 2-1-1 regimen. Human Vaccine,2011,Feb 7:2,1-5. ）
8 A5 K. s4 Q3 f- A% O2 {* O1 r4 T该试验做了三组平行对照，分别是成大速达5针法、成大速达2-1-1，进口疫苗2-1-1，通过RFFIT方法检测中和抗体水平，结果显示首针接种后第7天，5针法的抗体阳转率为47%，2-1-1法的成大速达和进口疫苗的阳转率均为69%。首针接种后第14天，抗体阳转率均达到100%。这个数据与之前国际上的“2-1-1”试验结果也是吻合的。三组的抗体几何平均滴度在首针后14天均达到14-15IU/ml之间，远高于WHO要求的0.5IU/ml这个最低保护标准。D45天的GMT更是达到了32IU/ml以上。
  j% [8 g/ I" U! t2 p/ E9 e2 ^0 |5 ?2、“2-1-1”——与”5针法”同样安全
成大速达®与进口疫苗 “2-1-1”，5针法不良反应率无显著差异，未出现异常反应和中､重度副反应。
* c: Q9 z+ N% @" j成大速达“2-1-1”的安全性也在该临床试验中得到了验证，在全程接种过程中，不管是5针法还是2-1-1均未发现中、重度不良反应。成大速达2-1-1接种后的局部不良反应以一过性疼痛为主（不超过总体的5%），不需要特殊处理；全身不良反应以不适为主。总的不良反应发生率三组都在1.8%左右，没有统计学差异。成大速达®与进口疫苗 “2-1-1”，5针法不良反应率无显著差异。
1 k. H. k0 g1 C. F3、“2-1-1”免疫原性和安全性分析
“2-1-1”方案早期抗体阳转率更高；
“2-1-1”方案早期抗体产生滴度更高；
“2-1-1”方案与5针法具有相同的安全性。
综上所述，成大速达“2-1-1”方案在免疫原性和安全性上的特点可以总结为：早期抗体阳转率更高，早期抗体产生滴度更高，安全性与“5针法”相同。成大速达“2-1-1”的免疫效果和耐受性都是值得信赖的。

四、“2-1-1”三大优势
1、“2-1-1”优势——工作量更少
* T. R# C4 G0 @- a4 q" J我国医生承担着沉重的工作负荷：我国每千人执业医师人数仅为1.5；我国2.43万家社区卫生服务中心（站）年诊疗量达2.57亿人次。——《2009中国卫生统计年鉴》
每个PEP，医生减少2次接诊，护士减少1次接种。我们强调2-1-1可以使大大减轻医护工作者的工作量，其原因就是因为目前我国的医生正承担着沉重的工作负荷。按照《 2009中国卫生统计年鉴》的数据显示，我国171.47万的执业医师承担着27.83万家卫生机构的诊疗工作。 我国每千人执业医师人数仅为1.58，我国2.43万家社区卫生服务中心（站）年诊疗量达2.57亿人次，也就是说平均每个社区卫生服务中心的年诊疗量达到1万人次，是5年前的2.6倍 。
9 Z. S1 c: g& j5 [如果使用2-1-1方法，与过去的5针法比较，每个PEP全程，病人就可以减少2次就诊，如果每年有1000名病人，医生可减少2000次就诊，因为每次接诊都需要向病人解释相关问题，这减少的2000次就诊，可以减少与病人的2000次接种，节省节约大量的时间和精力。
2、“2-1-1”优势——依从性更高
) {) Z* {" {' Y接种周期从28天缩短至21天，仅3次就诊，可提高依从性20%左右，减少因未完全接种而导致发病的人数。
! z. V  G2 w% N9 B  B2007年6月～2009年1月，对在北京大学人民医院急诊就诊的狂犬病暴露后处置的3440例患者进行5针法依从性调查，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级暴露患者全程接种疫苗依从率分别为33.3％、77.1％、78.0％，第三针之前的依从性较高，第四针之后显著下降。
因此，如果将接种周期从4周缩短至3周，3次就诊，可提高近20%的依从性，减少因为未完成全程接种最终发病的可能。
3、“2-1-1”优势——免疫保护更早
/ |) \$ Z; r' a+ T7 |4 O对于短潜伏期的病例更加有效
“2-1-1”早期产生抗体的速度快，水平高。首针接种后第7天70%接种者抗体阳转，第14天抗体阳转达100%。对于部分短潜伏期的暴露人群保护效果更好。
头面部咬伤者；（以儿童居多）；
* ]5 g# T4 ^* [# y, T各种原因未注射被动免疫制剂者;
暴露后就诊较迟者；
! V$ L( W$ V7 `免疫反应产生较慢的患者。
即使仅就诊1次，首针接种后第7天70%左右接种者保护性抗体已经阳转。首针接种后第14天100%的接种者保护性抗体已经阳转。
# G# R' O: m9 }一些短潜伏期的暴露人群可能在14-30天发病，那211方法就保证了在发病之前就可以产生中和抗体，从而达到预防保护的效果。
# J( ~+ d3 f: B9 D" r; {+ {4、“2-1-1”优势
（1）就诊由5次减至3次，医生工作量减少40%；
（2）注射由5针减至4针，护士工作量减少20%。
（3）多数狂犬病死亡病例由依从性低引起；
（4）减少两次就诊可提高依从性20%左右。
（5）首次接种后第7天抗体阳转率近70%；
0 B& k1 @/ j4 g* B. q（6）对短潜伏期高危患者保护效果更好。

+ `; D2 r6 \# I3 A/ F0 ]- d由于“2-1-1”做到了减针、减次，接种5针变4针，就诊5次3次，因此，从医生的角度，就诊的工作量减少了40%，护士注射的工作量减少了20%。可以总结为“工作量更少。
依从性更高，这个对全社会的狂犬病的预防控制有着重要的意义。近年来，全球每年的狂犬病死亡病例5.5万，其中中国每年就占到了2500例左右，而多数的狂犬病死亡病例是由于病人由于各种原因没有完成全程接种，依从性低引起的。通过一项在省、市、县级接种点的试验调查显示，在接种第四针和第五针时会比第三针低20%。，因此可以推断的是，减少两次就诊可以提高病人20%左右的依从性，从而提高对狂犬病的预防控制能力。
免疫保护更早，是指“2-1-1”方案的早期抗体阳转率更高，试验结果显示，首针接种后第7天，抗体阳转率就可以达到近70%。因此，对段潜伏期的高位患者保护效果更好。
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五、“2-1-1”注意事项及常见问答
  M7 A6 i; P! g( V2 T. A0 w1、“2-1-1”注意事项
（1）注射部位：
" K) `8 s2 m7 y3 u- a0 l8 Q上臂三角肌肌内注射；婴幼儿于大腿前外侧区肌肉注射；禁止臀部注射。
/ B" v* P- l  |" g3 r（2）注射时间和剂量：
0 k4 @# m0 O0 N& T% N3 c6 R第0天在左、右上臂三角肌各注射一剂。禁止第0天将两剂合并注射或注射在一个部位。
2 t( T7 u4 u+ n! ]9 L: f4 g: E% a% S第7、21天各注射一剂。
（3）其他：同《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）》
# F. |2 N$ a% l  u  ^2-1-1方案的接种部位和方式与之前使用的五针法相同，不会给医生带来任何额外的技术负担。除了接种时间和针次外，其他完全可以按照之前”5针法“的要求操作，
需要注意的是，首天需要接种的两剂需要分别注射在左、右两边的上臂三角肌，不可以合并注射或注射在同一部位，这样才可以刺激两侧的淋巴引流区，达到更好的刺激免疫反应的效果。
其他事项与09处置规范相同，以09处置规范的相关内容作为操作标准。
2、常见问题汇总
1：《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）》未将“2-1-1”方案纳入范围，若病人有疑问，该怎样解决？
Ａ：《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）》出台时，“2-1-1”方案还在注册申请阶段。因此在规范第三十条中规定：“如药典或产品说明书的内容发生变更，本规范的相关内容从其规定。”目前，“2-1-1”方案已获得国家药监局批准，按产品说明书的相应说明使用改程序是合法合理的。
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0 Q& s# j( e" t6 V- w, P" {- h2:“2-1-1”方案对特殊人群，如孕产妇、老人和儿童的安全性如何？
1 O; `) ^- N5 `! T) ZＡ：获得SDA批准使用“2-1-1”程序的狂犬疫苗，其使用范围是全人群。该程序也是WHO基于大量的临床试验和广泛的使用经验而推荐的PEP肌内注射接种方案。目前没有接到特殊人群在使用“2-1-1”后发生严重不良反应的报道。
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3：如果上臂被咬伤，使用“2-1-1”该如何接种被动免疫制剂和疫苗？
1 z$ b3 t2 p! l) W+ n/ |Ａ：上臂被咬伤者，若不是在三角肌，狂免在伤口周围浸润注射。疫苗接种尽量远离暴露部位并且两侧接种，不会影响效果。
) a: _' {4 n& U, H如果伤在三角肌部位，狂免的使用不变，但同侧的疫苗可接种在同侧大腿前外侧肌，另一支疫苗在对侧 三角肌或大腿前外侧肌接种。
8 A! U3 e+ B0 C采用“2-1-1”，两侧三角肌和两侧大腿前外侧肌四处均可作为疫苗接种部位，根据情况选择。

4：采用“2-1-1”接种后是否需要加强？对于再次暴露该如何处理？
, P; N! l) J+ C# ~0 |; M1 qＡ：“2-1-1”是暴露后预防接种方案，不需要加强针。
7 j0 G9 o9 [; a/ i0 K; P# `! `对接种后再次暴露的患者，按《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）》要求处理。

5：“2-1-1”方案首次接种2剂是否容易引起严重发热？
Ａ：“2-1-1”是WHO推荐的狂犬病暴露后肌内注射接种方案之一，是经过全球大量的临床试验和广泛的使用经验验证的。没有数据显示“2-1-1”首次接种2针会比5针法严重发热的比率高。
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6：“2-1-1”方案第一次注射两针，能不能合在一支针管里一次注射？
Ａ：不可以。
4 u( `0 @$ V, i0 e" k只有通过在两侧分别注射一剂，疫苗中的抗原才会激发左右两侧的淋巴系统，产生更多的抗体，免疫效果更好。因此，如果只在一个部位接种，则达不到上述效果。
7：是否所有的狂犬病疫苗都可以使用“2-1-1”？
6 h; m5 F) `5 ^4 h+ u8 FＡ：“2-1-1”对疫苗的质量提出了更高的要求，因此只有获得国家药品监督管理局批准的产品才能使用。
目前国内仅有成大速达®和瑞必补尔®获得批准可以使用“2-1-1”。

1 ^  D. O/ u5 s; u' q; x8：诺华疫苗说明书中提到“感染狂犬病毒的高危人群以及初次治疗延误者，应按6剂量免疫程序进行接种”，不建议采用211，成大速达的说明书有类似要求吗？
  }) S/ L  [; @5 KＡ：无此要求。成大速达说明书中明确提到“两种免疫程序具有相同的免疫效果”，因此包括感染狂犬病毒的高危人群、初次治疗延误者在内的所有暴露后人群，均可以采用2-1-1免疫程序。2-1-1比5针法产生抗体迅速，早期抗体水平和阳转率高，更适合于高危人群接种。
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* Q+ I- o- S/ O! R3 K1 [& w$ }9：成大生物还会继续生产五支一人份包装的产品吗？
5 E, G# c) L  @. T: BＡ：成大生物从今年3月申报批签发的产品均为四支一人份的新包装，五支一人份的旧包装暂停，因此自7月份开始陆续将有新包装产品获得批签发，至今年底全部替代五支一人份旧包装产品。
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% ]2 b2 j/ n; Z+ c) n) _10：四支一人份新包装产品可以采用5针法吗？
Ａ：可以，但不建议采用。
如果新包装用5针法，那么不得不拆包装，导致不必要的麻烦。同时增加了患者的经济负担，容易引起投诉。

: l& h6 Y$ r' e$ A11：2-1-1新包装的产品与原有5针法包装的产品品质有区别吗？
8 N! u- U/ o0 i+ @5 B9 n8 xＡ：2010年药典自2010.10.1日实施以来，原有标准更加严格，而且增加了抗生素和宿主蛋白指标，对产品质量提出更高要求，因此成大生物在全面符合新药典标准的基础上不断致力于提高产品品质，使各项指标更加精细化，确保安全和高效。
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使用成大速达2-1-1程序，防狂犬病只需接诊3次，省时省事省力。
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