老药新规:FDA不放过小药厂

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9 b- a: U) i& D- s: r8 j  \+ A# e  g7 d“史蒂芬·金的主要小说都探讨了生命科学。他的故事围绕着“如果……会出现什么结果”的话题，比如《黄金时代》的主题是，如果一台离子加速器炸毁会逆转人类衰老过程或创造出一种能使组织再生的奇异化学物质。金没有解释离子加速器的工作原理，也没有讨论衰老和组织再生科学。
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　　《末日逼近》则描述了疾病令人毛骨悚然的破坏力，但他并没向好奇的读者提供科学的解释或关于瘟疫起源的背景内容。
  q: N2 f$ g, ~4 e; z　　作品的写法都是一个套路，但是各有风格。让人高兴的是，这些小说将促使一些读者提出问题。当他们去寻求“怎么办”以及“为什么”的答案时，他们将发现，那些生命科学话题仅仅只是金最畅销作品的一部分内容。

, i0 \# p+ C7 c+ G　　10月19日出版的《科学家》评论史蒂芬·金以生命科学为题材的恐怖小说，认为在讨论生命科学时，这位优秀的讲故事者提出的问题要比他知道的答案更多。”

　　上世纪70年代，LarryBlansett与合伙人创办的公司UADLaboratories生产各种止咳糖浆、抗组胺剂和止痛药。当时，美国食品药品管理局（FDA）对他们的生产和销售活动并不太关注。后来，LarryBlansett建立了自己的制药公司Blansett，雇佣了大约90名员工，生产同样的产品。他说：“刚开始我们发展缓慢，目前，公司已经逐渐发展成为一家全国性企业。”

0 `! t: [: U1 k! ~! h% y　　但是现在，FDA已开始对数千种以前未经严格审批上市销售的药物采取更严厉的措施，很多这些药物是由像Blansett这样的小企业生产。无怪乎小型制药公司都在叫停FDA的这一行动，但FDA仍坚持这项工作，并认为这些药物中的一部分可能是不安全的。生产厂家则辩称道，这些“祖父级老药”至少有25年的使用史，拥有较长时间的安全和疗效记录。
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) ]# c) ~# l& q( n- I. r; B$ p　　为了回击FDA的高压态势，代表美国约50家中小型制药公司的一个贸易团体“品牌药协会”（BPA）已经向美国国会提交了一份议案，希望为这类药品设立一个收费更加低廉、手续更加简便的审批程序。

% ]( ], h2 F" f; n9 G. G3 S  G　　在LarryBlansett看来，FDA要求小型制药公司重新提交新药申请的做法并不现实，大多数小公司可能负担不起一个新药高达500万美元的申请费用，“如果FDA一意孤行，大批小型制药公司将不复存在。”
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　　消费者保护团体PublicCitizen健康研究小组主任SidneyWolfe虽然并不怜悯这些制药公司，但他还是将攻击目标对准了大型制药公司，他认为大型制药公司销售一两个未能有效监管的药物，所造成的伤害远大于这些中小公司的总和。FDA之所以没有对大型制药公司采取强有力的干预措施，是因为它们有着雄厚的财力和政治影响力，此外，这些公司支付了大部分的药物评审费用。
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　　全面清理
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! N; P. |( ?8 t/ U. Z3 X* z# E　　2006年6月，FDA开始向那些生产未审批药物的制药公司开刀。对于被认为具有潜在危害的药品，FDA下令：要么提交新药申请，要么撤离市场。
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　　去年12月，FDA曾要求制药公司停止生产未经批准的奎宁类药物。奎宁自从1600年以来就一直用于治疗疟疾，目前美国只有一种奎宁类药物获批使用，即Mutual制药公司生产的Qualaquin。
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& C6 ?& S7 `1 z0 N　 FDA的行动实际上让Mutual制药公司暂时拥有了市场垄断权。

8 k: M4 N6 h2 ^# C7 y/ e: C: a* W% u　　5月，FDA要求制药公司停止销售未经批准的愈创甘油醚（Guaifenesin）类药物，这是一种化痰药和止咳药。

　　9月底，FDA表示将对销售未经批准的氢可酮（hydrocodone）类止咳药的制药公司采取执法行动，氢可酮的使用可以追溯到上世纪40年代。据FDA官员透露，目前美国市场销售的氢可酮类止咳药有200多种，其中只有7种获得了FDA批准。氢可酮类止咳药引发的安全担忧有二，一是它为麻醉剂，二是在某些情况下，其药品标签称可用于2岁幼儿。
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　　Blansett公司计划停产两种含有愈创甘油醚的产品，为此，公司将损失200万美元的年销售额，但会确保氢可酮类止咳药的继续销售，因为这类药物占公司年销售收入的一半以上。
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　　FDA药物审评及研究中心政策法规办公室主任DeborahAutor承认，执法行动会给小型制药公司带来困难和挑战，但这项行动仍要坚决推进，“市场上销售数千种未经批准的药物，迄今为止，FDA已经对其中大约500种药物采取了相应措施。”
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　　历史问题
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+ v3 [2 F" A: h1 b6 L　　1938年以前，美国药品并无严格的审批程序。1962年以前，美国的药品审核主要基于安全性考虑，1962年起，美国才有了药品安全和疗效的审核标准。美国国会要求对1962年以前的上市产品进行疗效评估，推出法案《DrugEfficacyStudyImplementation》（DESI）检查这些老药。目前，美国90%以上的老药已被检查，其中2000多种药物有效，1000多种无效，还有几百种不能确定疗效或存有争议。
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% k7 S6 r- H# |" {/ v4 F　　由于历史原因，美国市场目前仍有几千种药物未经批准。FDA意识到药品监管和安全隐患方面的漏洞，于2003年出台了关于未经批准药品的规范化监管草案，开始对未经批准的药物进行有步骤的清理。由于许多未经批准的药物，在很早以前就获得特定的国家药品文号NDC（与药品是否得到批准无关），有了这一文号，就可以进入流通渠道和药店，这显然给公众健康带来隐患。
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　　此外，销售未审批药物由来已久的部分原因还在于，制药公司利用法律上的“不追溯条款”（即免受新法规约束条款）掩盖非法销售活动。多年来，FDA一直在锲而不舍地处理未审批药物问题，处理方针是分步、分阶段解决。正如DeborahAutor所说的那样，FDA“至少在4年前就向制药公司发出了专门通知”，FDA并未认可“祖父级老药”的提法，许多药物都是近年才推出的，许多药品标签还列出了未经批准的用途。如治疗感冒的抗组胺药物卡比沙明（carbinoxamine）的标签称可用于一个月大的婴儿，但美国已发生的21例婴儿死亡事件与此类药物有关。
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7 d. |2 N! k3 g; |3 A　　对于这一点，LarryBlansett表示愿意按照FDA的要求更改药品标签，但认为FDA夸大了“祖父级老药”对儿童的副作用，呼吁FDA与小型制药企业开展更加紧密的合作。来自BPA的消息称，由于受到FDA近期打压行动的影响，一些被点名的药物价格已经在大幅度上涨。Mutual制药公司生产的100粒Qualaquin药片（每粒含有324毫克的硫酸奎宁）定价为385.13美元，而此前其他制药公司生产同样的100粒药片价格仅为6美元。

　　Mutual对此的解释是，定价高是因为企业投入大量资金改进奎宁类产品的安全性。
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　　LarryBlansett指出，FDA从来就不要求这些产品像原研新药那样接受监管，因为这些药物有悠久的使用史，且多用于缓解诸如打喷嚏、头痛和疼痛等症状，不是用来治愈疾病。FDA目前的做法完全不顾及可能给小型制药公司带来的成本或损害，据他估计，只有为数不多的小企业经得起这种折腾。（王迪编译自《纽约时报》）
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   标准统一势不可挡
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9 {- k# ^! O8 E　　9月，布什签署了一项加强药品安全监督的法案，给予了FDA更多的药品监管权利和经费。FDA显然加大了对已上市产品的监管力度，这些未经批准的众多老药自然会成为重点之一。FDA也许掌握了这些未经批准的老药品种和生产厂家信息，但不愿意向公众公布这些药物的详细清单，以免公众误解：不安全的药品充斥美国市场，也不希望一夜之间彻底解决历史遗留问题。
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　　FDA之所以没有采取一刀切的果断措施，原因有4个：1.执法成本太高，太多的药物和药厂需要逐一核查和清理，FDA审查仿制药、监管新上市药物及临床试验药物的安全性已应接不暇，没有人手全面清理历史遗留问题的老药；2.这些药对公众安全的危害程度不一样，FDA的重点是先清理那些安全隐患大或已有报道造成多起药物不良反应和死亡事件的药物；一些老药夸大事实或尚未得到临床试验证实的适应症，也是FDA首先要清理整顿的对象；3.有些老药使用历史悠久，安全系数较大，完全撤离市场就没人愿意生产和供应市场了；4.小药厂的老药要拿到FDA的正式批准文号，需要钱和时间，估计半数以上的小厂即便通过申报和审批，也将弹尽粮绝，无法生存，因此还需要为这些中小企业准备特别的经费和时间表。

　　FDA清理未经批准老药的另一种考虑是，许多这样的老药没有通过GMP认证，FDA最近下令70家小药厂停止生产销售一种自上世纪50年代开始销售的老药愈创甘油醚就是出于这样的考虑。这些药并无任何不安全或严重不良反应记载，停产的理由是FDA认为药厂不符合GMP生产要求，一家药厂经过报批，规范化生产药品获得批准，药价成倍上涨。

, g* H5 F9 g8 b& v! B　　的确，一个国家不能对药品生产和报批实施双重或多重标准，不符合现代药品生产规范、未经严格临床试验的药品继续在市场流通，存有监管漏洞和安全隐患。在FDA最近加大管制生产销售的老药中，部分老药就存有夸大适应症或用药安全的问题，可见FDA对此密切关注，任何生产销售未经批准药品的企业都有被FDA查处和关闭的可能。

   原载医药经济报

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FDA：我代表大药厂，消灭你们!