经过一个周末的休息调整,小胖开博继续,今天着重给大家讨论一下非劣效试验界值的选择问题。
首先看看非劣效试验的目的,显示试验药物的疗效在临床上不劣于阳性对照药,说白了就是证明您的药不差于人家的药。要做非劣效试验有两点特别重要,啥呢?
一是选择对照药,当然你选择的对照组必须是广泛应用的,已被证实疗效的标准用药,特别强调的是对照药以前必须在过往的优效性临床试验中证实疗效,这点不难理解,你选择了和安慰剂差不多的药做对照,还说自己的药非劣于它,这不找死吗。
二是确定非劣效界值,这是重中之重。咋确定呢?小胖在这必须严正指出,非劣效界值的确定取决于临床实践,必须由临床医生作出,统计师只是在统计理论上加以考虑,那种把非劣效界值确定一股脑全部抛给统计师的做法是相当错误的,也是极端不负责任的,从这个角度,什么SFDA规定的必须在15%还有什么20%或者其他数字之内的说法都是极不科学的。其实非劣效界值的确定,小胖总结了三原则:
1. 必须基于临床判断和统计理论的结合,上边已说,不再赘述
2. 必须小于对照药和安慰剂之间疗效的差异,很好理解,比如对照药和安慰剂之间应答率差异总共才10%,你整个非劣效界值15%,那你的药还有啥疗效,还成了负疗效不成。。。
3. 不能高于最小的临床有意义的差异值,比较拗口,啥意思呢,举个例子,比如临床上认为治疗某种疾病,在应答率方面如果有超过10%的差异就算有临床意义了,那么我们确定的非劣效界值就不能高于10%。这也很好理解,你确定的界值如果大于这个值,比如15%了,就算你作出来差个14%,虽说满足了非劣效界值的要求,但在临床上你差个14%,从临床上判断这个差别就是有临床意义的差别,就很难被临床接受。
非劣效界值的确定是个很复杂的工作,没有一个统一具体的定量的规定,都是case by case的,不能搞一刀切。作为提高国内临床试验质量的主体,研究者包括临床医生必须明确自己在其中的主导作用,而不是一味地推诿给sponsor,推诿给统计师,讲到这里,我们不得不承认我们的研究者在临床试验的道路上还有不少路要走。。。
关于非劣效界值的确定,EMEA有一个专门的guideline,
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/215899en.pdf;FDA的guideline好像也会在不久以后颁布,其研究也在不断完善中。。。