MMRM （二）

上篇博文中，小胖提到了MMRM （mixed-effect models for repeated measures）是一种特殊形式的广义线性混合模型，它把随机效应modelling为within-subject correlations的一部分，形成一个multivariate normal model来进行重复测量的分析。下边我们再具体看一下：

在MMRM中，time被当作一个效应变量，而treatment*time则被视为unstructured交互作用项，而不是把它看为治疗组随着试验时间的变化而造成的slope的差异。这样做就可以对研究结束时或各个规定访视点的主要疗效指标least square mean (LSMEAN)的不同进行直接估计和统计检验。而由于受试者规定的访视时间点的数量一般是固定的，而且相对数量较少，这些都使得MMRM考虑把time作为一个效应变量放在模型里。

而在随机效应方面，MMRM把随机效应纳入到within-subject error covariance structure的一部分。而within-subject errors 通常采取“unstructured”（UN）covariance。UN covariance的优点在于它对within-subject variability不作有任何assumptions。虽然错误地指定MMRM的covariance structure会增大I类错误及改变power，但采取UN covariance，无论其真实的variance–covariance structure是什么，都是较为合理的，都能较好地控制I类错误及power。关于I类错误及power的问题，有兴趣的同学可参加下边这篇文献：

Mallinckrodt, C. H., Clark, W. S., David, S. R. Type I error rates from mixed effects model repeated measures versus fixed effects  ANOVA with missing values imputed via last observation carried forward. Drug Information Journal, Vol. 35, pp. 1215–1225, 2001