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小胖说统计之二四九：Longitudinal Data分析的常见方法（二）
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MMRM （一）
MMRM全称mixed-effect models for repeated measures，是由Mallinckrodt等人在2001年的一篇文章中提出的：
Mallinckrodt, C. H., Clark, W. S., David, S. R. (2001). Accounting for dropout bias using mixed-effects models. Journal of Biopharmaceutical Statistics 11:9–21.
MMRM是混合效应模型的一种特殊形式，因此我们首先来复习一下广义线性混合效应模型：
其中：
Yi为反应向量
Xi为固定效应的设计矩阵
β为固定效应向量
Zi为随机效应的设计矩阵
bi为随机效应向量
εi为残差向量
随机效应bi满足均数为0，方差矩阵为G的正态分布，bi～N(0,G)，var(bi)=G；
残差εi满足正态分布εi～N(0,R)，var(εi)=R，R 残差协方差矩阵
其实从上边这个公式，我们可以衍生出Yi服从均数为Xiβ，方差-协方差矩阵为V＝ZiGZi’＋R的正态分布。
在临床试验中，我们虽然主要关注的是固定效应的差别，而很小关注随机效应，但是对随机效应的modelling在对固定效应做出合理推断中仍然发挥着很重要的作用。而在上边广义线性混合效应模型中，我们对随机效应不进行单独的modelling，而是把它纳入marginal covariance matrix 即 V的一部分。
在Longitudinal临床试验中，通常对所有的受试者进行规定时间点的测量，即大量的受试者和相对较小数量的测量。这种情况就使得我们所谓的full multivariate model，即time及其time之间的关系的unstructured model成为可能。而MMRM就是把随机效应modelling为within-subject correlations的一部分。
待续。。。
