亚组分析（Subgroup Analysis）（四）

 

亚组分析实例2：

 

Cohn JN, Tognoni G for the valsartan heart failure trial investigators: a randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 166–175.

 

这是一项valsartan对比placebo治疗NYHA  II–IV级心力衰竭病人的研究，主要终点有两个分别为mortality，以及mortality 和morbidity的联合终点。研究结果发现两组的overall mortality没有统计学差别，但valsartan组mortality 和morbidity联合终点的发生率比placebo低13.2％，p＝0.009。但根据基线时使用药物情况的亚组分析却发现，valsartan在基线使用ACE inhibitors或beta-blockers中的一种药物，或者两者都不用的病人中有较好的有利的治疗效果。而基线同时使用ACE inhibitors 和beta-blockers的病人中，valsartan组的mortality比placebo组高（p＝0.009），而在联合终点方面，valsartan组也显示出发生率升高的趋势，valsartan显示出不良的治疗效果。

 

看到上边这个结果，其实对于valsartan的审批可能会存在以下三种可能：

 

（1）承认valsartan总体疗效的显著性，批准valsartan用于治疗NYHA  II–IV级心力衰竭，而没有任何其他的限制，即不考虑亚组分析的结果

 

（2）批准valsartan用于某限制性人群，即考虑亚组分析的结果

 

（3）直接拒绝批准valsartan，因为在overall mortality方面两组没有统计学差别。

 

 

由于本研究最初设计为两个主要终点，即mortality，以及mortality 和morbidity的联合终点，并进行了相应的合理的统计学调整。虽然两组在mortality上类似，但valsartan在心血管morbidity方面的疗效十分显著，因心力衰竭住院率下降了24％，因此可以认为valsartan对NYHA  II–IV级心力衰竭病人的总体疗效是显著的。

然而，亚组分析中，对于同时使用ACE inhibitors 和beta-blockers的病人，valsartan显示出不利的治疗效果，而先前的一些研究和经验也有类似的发现。

 

我们来看一下最后的批准结果：

 

FDA：valsartan was approved for the treatment of heart failure (NYHA classes II–IV) in patients who are intolerant to an ACE inhibitor。

 

EMEA：Treatment of symptomatic heart failure when ACE inhibitors could not be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers could not be used。

 

从上边的批准结果来看，FDA更为严格，只批准了其用于ACE inhibitor不耐受的病人，EMEA相对较宽松，除了没有使用ACE inhibitor的病人，还有使用ACE inhibitor但没有使用beta blockers的病人。

 

以上这个例子中的亚组分析情况其实就是小胖在小胖说统计之一七零中提到的亚组分析的第二种情况，即整个目标病人人群的总体疗效是显著的，但各个亚组之间的疗效不一致，甚至某个亚组发现不利的治疗效果，其它的信息也证实这种情况的存在，那么在药物批准时这个亚组人群就被排除在外了。