概念陷阱：病死率、R0和群体免疫

COVID-19全球大流行，各种流行病学概念名词频频出现在各种新闻报道中，如何理解这些概念，如何利用这些概念来支持或反驳相关的防疫政策？
本文就来谈谈，科学家们估算病死率（也称致死率）、R0和群体免疫这三个测量值的难度和误差。
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, p+ }5 f3 e3 s7 k, Z# [+ C' s病死率
; P7 [: W( J3 }! I, N; }首先来看病死率（Case fatality rate）——我认为更合适的叫法应该是Case fatality ratio。Rate和Ratio最大的不同，在于Rate往往在分母中引入了时间维度。

测量工具是非常直观的，就是在一定时期内，在确诊某种疾病的病人中（分母），因此病而死人数（分子）的比例。问题是，这个定义并不直接涉及「一定时期」是多久，该定义最模糊的地方就在这里。

( @' g& r! R; Q理想情况下，如果某种疾病发病痊愈或者致死时间都很快，我们在短期内就可以判断所有确诊病人的痊愈和死亡情况，从而得到一个较为准确的病死率估计。然而流行病的发生是一个不间断的过程，有新病例的出现，也有病程较长既未痊愈也未死亡的病人，在这个过程中如何估算病死率就是一个问题。
+ m) Q) x* \  }0 u$ p) f. s& Q' M再从分子和分母的角度看。

分母是已确诊的病人，在检测条件有限的情况下，这个数字一定是小于目前已感染人数的，其中重症病人的比例较高（这里暂时不考虑检测的假阴和假阳情况）。而像美国华盛顿州养老院感染这样的情况下，分母人群大多高龄有基础疾病。从这些角度看，目前估算的病死率可能高估了在更广泛人群中的病死率。
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而另一方面，病死率的分子是已经确认死亡的人，由于某些人的病程较长，一些将死未死的人还没有被计入分子中，而如果数据发布方没有固定分母，不断加入新确诊人群进入分母，那么这个数字浮动也是有可能低估病死率的。

6 g1 D- s" K! `5 e2 O  s  V病死率在医院和医院之间，根据不同的接收病人情况、治疗方法、医疗水平、资源多寡等，都会有很大的差别。
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6 w) Y2 e" \1 @3 V9 H9 ]  j, n同理，在评估一个国家的病死率的时候，一般都用总死亡数除以总确诊案例，也会出现以上提到的各种误差——检测能力、医疗水平、人口结构等。
检测能力强的国家（例如韩国）分母数值更接近于现实中的总感染数，而检测条件十分有限的国家，无法检测轻症患者，目前的确诊案例会远低于人群中的总感染数。
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目前，所有的COVID-19相关统计数字，都与各个国家不同的检测能力和检测政策息息相关，低收入国家目前较少或极少的案例数，很可能是因为检测、死亡死因统计难度很大导致数据匮乏。

R0
再来看R0（基本传染数-Basic reproduction number）——它的准确发音应该是R-naught。

0 ?' e$ g8 B. }" R1 p$ O; t, DR0是病原体传染性（contagiousness）强弱的一个指标，估算的是在传染病爆发初期（所有人都没有免疫的时候）一个有传染性的已感染者，平均可以直接传染多少人。
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3 D. u" K% @. ]" n, l- I例如下图所示，灰色为感染者，白色为未感染病原体的易感者，以此估算，R0大概就在2左右。

0 B: M. a% |) S' x9 t, \我们为什么关心R0？因为当R0大于1的时候，传染病会迅速传播开，变得流行， 如果不防控，就会指数增长；R0等于1的时候，传染病是地方性的（endemic），可控的，与人群长期存在；而只有R0小于1的时候，传染病才会因为无法传播开而逐渐消失。
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R0目前的应用和估算的难度在于，它同时包含了对人类行为和病原体生物学特性的估计。对于任何一种传染病的病原体，如果做一下系统的文献综述，会发现R0的估算可能会有很大的差别。
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( o$ [2 i- H9 L8 tR0基本上都是从模型中估算出来的，而每一个参数的估算都需要一定的假设。估算R0最常见的方法是估算以下三个主要参数并相乘：
1、一个已感染者和易感者（即未感染者）每次接触传染病原体的概率（infection rate）；
8 m2 j$ M6 r; L4 Y2、一个已感染者感染之后有传染性的传播时长（contact duration）；
7 S! ?' N. p# t$ M( }% A3、一个已感染者和易感者接触的频率（contact rate）。

# G% q% g6 C2 `; ?( C2 `我们当然还可以根据病原体、宿主和环境的特性引入其它参数，增加模型的复杂性。

& P& J* x. j; T% ]6 aR0会随着抗疫政策、人群隔离行为等环境因素，在传染病流行的进程中发生变化。最容易影响的参数就是人与人的接触频率，会根据人口密度，社会组织类型、防疫政策等因素产生巨大变化。

9 H! J3 e. F- X从已有经验看，COVID-19传染性较强，且可以无症状传染，这就增加了病原体的传播时长和人与人每次接触传染的概率，并且很难通过直接检测症状来隔离已感染者。因此，人们需要通过大范围的隔离，减少亲密接触来尽可能降低R0。
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下图为研究者与伦敦卫生与热带医学学院传染病数学建模中心（CMMID）目前估算的世界各地区R0范围[1]，只有把R0降到1左右甚至1以下的地区，才可能做到拉平曲线，减轻医疗系统的负担。

中国在武汉封城之后两周的高强度抗疫可以说已经把R0降到了1以下。但是一旦复工，如果有无症状的新增病例出现，加上其它地区的输入病例，由于大城市人口密度很高、人与人接触频率大，R0又会上升。
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5 ~$ w# ^3 M7 i. DCOVID-19本身的特性不是以人的意志为转移的——无症状传染，在某些个体中很长的潜伏期，这是这次疫情「天灾」的一面。
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8 H. W3 k8 }% H( p" e人类把这个病毒闷死在中国的努力已经做了，但是失败了，但这并不意味着减缓病毒扩散的努力都是徒劳的。在中国早期抗疫中得到的很多宝贵经验是不少人用生命代价换来的，对现阶段各国的抗疫行动有很重要的借鉴意义。
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' ?& a) F" j0 p; O0 K" Z3 L# n' ^R0短期内降到1以下在某些社会是可以做到的，问题是需要维持很长一段时间使得所有潜伏期病例都被发现被隔离，还有很多轻症自愈未必就医等情况。只要有遗漏，一旦这些高强度抗疫举措取消，病毒又会传播开来。

  }" R- t, x0 ]) r抗疫期间付出的极大社会成本，又由哪些人来承担呢？感染病毒有一定的病死率，然而经济停摆、强制隔离，也是会死人的。
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2 @: A- I8 ?: W+ \  O社会上最脆弱的人群，失业，没有储蓄，甚至无家可归，不少人有其他的慢性疾病，还有很多人为了维持大部分人的基本生活需求（水电油气垃圾处理物流交通等等），根本不可能在家上班。受疫情影响严重的微小型企业（旅游、餐饮等），很可能因为现金流断裂而破产。

; W; G/ ]  a; H  W各个国家目前的各种政策和措施，比如停课、不允许餐馆堂食、取消各种集会等等，都是在努力降低R0，减缓病毒的扩散速度，减轻医疗系统的压力。而减缓的这个过程（在更长的时间更少的人因病死去）就是降低死亡率，延长更多人的生命。
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% d6 ~9 E6 H+ U3 q* i如果采取更极端的抗疫措施，同样会有看不见的人为此付出代价。疫情当下，没有一个决策是容易的，在资源有限的前提下，天平的一头是人命，另一头也是人命。
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5 w6 q- D& y' Z" y' L群体免疫
群体免疫（Herd immunity）是和R0联系非常紧密的一个流行病学概念，通常用在计算疫苗应当覆盖的人群比例上。
为什么大规模注射疫苗对于大部分传染病是最有效的方式？因为易感人群比例大幅下降了，而免疫人群又切断了部分到易感者的传播链，有一部分易感者就被保护起来了。
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如下图所示，当人群中有足够多的疫苗接种人群，传染病就无法传播开来，而少部分没有接种疫苗的人被传染的风险大大降低了。
* I: v1 D( z! C& H+ l' o9 I1 y+ x; e/ ?6 z如果我们用R*来表示人群接种疫苗之后的有效R0，即拥有免疫的人群中，一个已感染者的平均传染人数，这个人数大致是R0乘以（1-H）。H是人群中的免疫人群数量比例，即群体免疫。用公式可表达为R^*=R0×(1-H) 。
$ i0 m$ Z3 O( I+ k6 i( d由此就可以推断，要彻底告别该传染病流行（即要使得R*降到1以下），需要多少人具有免疫。当R*=1时，由上述公式可知临界值H=1-1/R0，假设R0是2，那么至少需要50%的人群具有群体免疫。假设R0是4，那么至少需要75%以上的人群具有免疫。
, Z4 d$ f3 J& ^& V, p由此可知，群体免疫的计算完全依赖对于R0的估算。前文已经提到R0估算的各种问题，因为模型不同，算出的R0差别会很大。
例如，麻疹的传染性极强，通常R0的估算范围在12-18左右，但17年一篇系统性文献[2]回顾发现，麻疹的R0在不同地区的估算值从3.7到203.3不等，跨度非常大。

除了病原体本身的传染性外，还要考虑不同国家和地区的抗疫措施和人群隔离情况的因素。这些措施同样会影响到R0的估值，进而影响到群体免疫数字的估算。

. q; r8 x5 W/ N# Y' U群体免疫的实现，同样需要全社会的密切配合。

以麻疹（measles）为例。一篇被广泛引用的讨论群体免疫的论文[3]给出了几种重要传染病的R0和群体免疫（H）估计。麻疹传染性强，R0值很大，至少需要人群中90%以上的注射疫苗才能够达到群体免疫。
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  g* f3 E+ F1 Y4 z0 ]  A1998年，柳叶刀发表了Andrew Wakefield关于MMR疫苗（麻疹、腮腺炎和风疹混合疫苗）和自闭症相关性的错误研究（后被撤稿），导致疫苗接种率下降，麻疹感染率大幅上升。本可以预防避免的疾病，因为错误信息的流传，给很多孩子造成了巨大的伤害。

+ P: D; m' G* K, k- Y1 d* V3 X这个事例提醒我们，对于可预防可接种疫苗的传染病，需要大部分人接种疫苗才能形成群体免疫。及时接种疫苗既是保护自己和家人，也是保护其人，千万不要抱有依靠其他人群体免疫的侥幸心理，因为只要有足够多的人（可能只需要10%）这么想，群体免疫就没了。

1 n0 S8 u7 Q7 g% b/ w. N3 \7 f人类和传染病斗智斗勇这么多年，最有效的终极大招还是疫苗。但目前COVID-19还是全新的病毒，没有疫苗，大部分人都是易感人群。

这时估算群体免疫，还要考虑痊愈人群的免疫持续时间有多久，对于不同病株（ 病毒变异）的有效性如何？目前的经验还无法对这些问题下定论。

在疫苗出来之前，靠群体免疫来结束COVID-19的流行，实在是闷死病毒无望的无奈之举。疫苗研发速度的加快是利好消息，但是即便疫苗临床试验成功，对于病毒新变异的有效性依然是个难题。
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以流感疫苗为例，由于流感病毒变异进化速度很快，每年的季节性流感都会根据不同病株生产疫苗，然而根据美国CDC估计，近十年来流感疫苗的有效性从没有超过60%[4]。
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因而，如果没有足够有效的疫苗，我们很有可能将与新型冠状病毒长期共存。
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( \( W! K" A. s2 j% ^1 p) S/ R[1]Sebastian Funk*, Sam Abbott, Stefan Flasche & CMMID nCov working group.https://cmmid.github.io/topics/c ... g-transmission.html
[2]Guerra, Fiona M., et al. "The basic reproduction number (R0) of measles: a systematic review." The Lancet Infectious Diseases 17.12 (2017): e420-e428.
[3] Fine, Paul EM. "Herd immunity: history, theory, practice." Epidemiologic reviews 15.2 (1993): 265-302.
. M3 q. o9 Y2 P) M$ Z[4] Chung, Jessie R., et al. "Effects of Influenza Vaccination in the United States during the 2018–2019 Influenza Season." Clinical Infectious Diseases (2020)

好文，点赞

qqqqqqwwww 发表于 2020-4-1 15:46
好文，点赞

; n$ T+ A! f" ~也是转载公众号的文章，共同学习