用JMP Clinical of SAS进行临床研究中药物性肝损伤的图形化诊断

用JMP Clinical of SAS进行临床研究中药物性肝损伤的图形化诊断
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关键词：临床医学 流行病学 安全性研究 不良事件 药物性肝损伤 Hy's规则 JMP Clinical of SAS

6 i& O/ O* t1 D$ ]: t药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，简称DILI）是指应用治疗剂量的药物时，肝脏药物毒性损害或发生过敏反应引起的疾病。据世界卫生组织统计，药物性肝损伤已上升为全球死亡原因的第5位。目前大约有1100多种药物可能会造成肝损伤，大部分为不可预期性的肝损伤，发生率为1/100,000~10,000。随着我国医药事业的方兴未艾，近十几年来新药、保健品、减肥药层出不穷，药物在临床实践中的运用也日益常见。药物性肝损伤已经不仅仅是流行病学研究的对象，同时也成为临床医学安全性研究的重要内容之一。
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: P3 S, j1 f& y5 q: E5 {根据国际医学组织委员会CIOMS在1989年提出、美国FDA在2001年更新修正的结果，肝损伤的明确定义是：丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase， 以下简称ALT）超过正常值上限（Upper Limit of Normal， 以下简称ULN）3倍、碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase， 以下简称ALP）超过ULN2倍、或者胆红素（Bilirubin， 以下简称BILI）超过正常值上限2倍并伴有ALT或ALP的上升。此外，天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase， 以下简称AST）也是一个评价肝损伤及肝毒性的重要依据。由此可知，在药物性肝损伤的临床诊断中，多种实验室化验结果的定量解读和综合分析至关重要。

美国学者Hyman Zimmerman博士更是旗帜鲜明地提出著名的Hy’s规则（Hy’s Law），即当药物性肝损伤出现ALT≥3ULN且BILI ≥ 2时，通常提示预后不良。在无胆道梗阻的情况下即使停用相关药物，死亡率依然可能达到10% 及以上。这一规则已成为美国FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准，也是众多医药研究工作者信赖的医学判断准则之一。

为了进一步简化临床试验数据的安全性审查，缩短昂贵和繁琐的药物开发过程，越来越多的药监局评审员、CRO公司统计师、医院医生、流行病学家等都开始运用新型图形化工具来协助进行药物性肝损伤的临床诊断。
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8 d$ t+ L/ C# z" O. ?下面就是撷取两个典型的应用小案例，与有兴趣的读者分享，它们基于临床试验研究数据，运用SAS公司面向生命科学领域的新一代数据分析平台——JMP Clinical软件实现的，JMP Clinical可以帮助缩短昂贵而繁琐的药物开发过程，已被FDA 及 SFDA所采用。

第一个图形是Hy’s规则示意图，其中的红色圆点代表服用新药的受试者，蓝色三角形则代表服用安慰剂的受试者；X轴代表以2为底的ALT/ULN的对数值，Y轴则代表以2为底的BILI/ULN的对数值。根据Hy’s规则，我们在值为1.58496的X轴和值为1.00的Y轴上分别增加了一条参考线。这样，整个坐标系被划分成四个象限。其中，第一象限的丙氨酸氨基转移酶和胆红素两个指标都很高，达到Hy’s规则的参考标准，是严重不良事件发生的地点；第三象限的丙氨酸氨基转移酶和胆红素两个指标都较低，相对比较安全；第二和第四象限的丙氨酸氨基转移酶和胆红素两个指标中某一个很高，另一个较低，但也值得引起重视。
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这样一来，我们就可以直观地发现：由NIC.15这种新药引起的药物性肝损伤非常严重，因为在图中在第一象限有受试者出现，且出现的受试者都服用了这种新药，而在第二、第四象限中出现的受试者大部分也都服用了这种新药，安慰剂受试者的化验结果则比较正常，大部分都集中在第三象限。

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0 B6 ?+ Q- g  E+ e* H基于JMP Clinical软件的Hy’s规则示意图

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+ q$ j  R( |: \/ l第二个图形是受试者化验指标的变化趋势图，其中的红色圆点代表服用新药的受试者，蓝色圆点则代表服用安慰剂的受试者；X轴代表丙氨酸氨基转移酶的化验结果，Y轴则代表胆红素的化验结果。从医学统计学的角度上讲，这是一张加入了时间维度信息的动态散点图，能够以数字动画的形式反映受试者的病理特征在服用药物期间发生变化的情况以及新药组与安慰剂组的变化比较。

1 z  \8 k$ H) j; k) l9 E这样一来，我们就可以直观地发现：在众多受试人群中，编号为141063、321012、282031和141058的四位新药受试者服用NIC.15后产生了严重不良反应，两个与药物性肝损伤相关的化验指标均显著上升，需要重点关注，应当立即停药，并采取其他合适的治疗手段。同时，这一现象再一次表明新药NIC.15会引起严重的药物性肝损伤，其临床安全性隐患的存在不容置疑。
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基于JMP Clinical软件的受试者化验指标变化趋势图

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