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十年前临床试验中数据的造假情况,特别是国内药厂的临床试验数据造假,几乎是一个业内皆知的秘密。这其中的原因很多:国内GCP的理念还未普及,药监局监管不力,国内药厂研发投入有限、研究药物自身疗效/安全性的问题等等。很多药厂的CRA和研究医生心照不宣,甚至合谋造假,捏造疗效/有效率数据。这其中最猖獗的莫过于中成药产品和抗生素产品的临床研究了。9 S' V: o0 ?1 k7 s) l8 b- c8 @
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随着药监局某领导被枪毙,药监局加大监查力度,以及GCP概念的逐渐普及,跨国药企正规的国际多种心临床研究在中国的开展,医生接受越来越多的培训,“造假”现象越来越少了。临床研究的数据越来反映药物真实的疗效和安全性。然而,“造假”现象并未杜绝。; M0 k* W. a ^" g* z% T! |+ [- V
. n3 B/ {& A1 P, \" B/ W, D英文中和造假对应的是fraud, 还有一个层面的意思叫misconduct。前者是故意欺骗伪造数据,后者则指无意识地错误,性质有本质的区别。举个misconduct 的例子,如方案中规定女性每次访试需要做妊娠测试,而XX医生对于方案不熟悉,对于所有的女患者没有进行妊娠测试,这种行为是misconduct。但是如果这位医生没有作妊娠测试,却在CRF表中填写“阴性”,这种行为就是造假了。当然,更恶劣的是根本没有这个病人,所有的数据都是捏造的,这样的行为对CRA而言是警示级别最高的。
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2 m% S" m+ a5 y2 Z2 z3 V( S1 k如何发现造假?# M& y$ ]/ {1 {# c+ j* G- u& R3 D
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; `9 ^( T- F: S* ^记得曾经参加过一个workshop,CRA分享如何发现医生造假的方法,可谓五花八门,令人叹为观止。总结一下,下面的一些线索可能提示医生造假:
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- Z v) a: H( K( \. c: ~1. 某医院或某医生短时间内入选大量
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0 o3 Y8 H2 T. o1 F2. 病人人口学特征类似:如性别基本都是男性,年龄都在35岁左右,体重都在70公斤作哟,身高都是170厘米………
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" \) t5 ^; h* B0 l9 o9 z3. 生化检查结果“整齐划一”,如血糖总在5.5上下徘徊
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4. …………………./ V ]1 ?; H3 C# `
6 N, {" L/ e9 a# u0 r举一个更离奇的例子,有一个皮肤外用药的试验。CRA在检查回收的药品时发现药管上挤压的痕迹都在同一个位置。通常的病人挤药膏的位置有的在管口,有的在管尾,有的在中间,如同不同的人挤牙膏的习惯不同一样的道理。在仔细调查了其他资料证据后,发现这个点的医生的确在造假,为了掩盖真相,医生自己把所有的药膏挤掉一部分,但是他一个人挤难免挤出了30多支长得很象的药膏来。# k0 T8 m; l. m
7 `4 {8 O8 f2 u0 ~4 Q: l我并不想在此举更多例子,总之一句话“假的真不了”。只要是造假,一定会露出马脚。有经验的CRA 可以发现通过蛛丝马迹去这些问题。
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发现造假,如何处理?
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首先,发现造假是好事还是坏事?$ K* w8 g4 w4 Q0 ]- j" N& a* l
; N2 ]: E Q7 _2 E5 T2 Z回答这个问题要看是在何时发现以及由谁发现的。在试验初期发现比试验结束时要好,由CRA发现比auditor甚至药监局的视察发现要好。
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总体而言,我觉得造假100%是极大的坏事,而发现造假则是好事。我工作过的一家美国公司,其印度分公司的CRA发现当地医生造假并及时汇报而受到公司的表彰就是一个例子。发现造假,处理得当,将该研究点的数据剔除出数据库统计,那么至少保证了数据的真实性不受“污染”。如果发现及时,还可以增加其它研究点的病例数而保证最终的入组总数。可惜很多CRA甚至医学总监对于这个问题的认识都有偏差。很多CRA或PM发现造假之后不是根据公司政策汇报,而是去掩盖,最终损害的是公司的利益,造成更大的伤害(如药品审批不通过)。
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& g% M6 W: j8 \! G1 X其次,发现造假后如何处理才最恰当?
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8 {+ ]" r( T% k& P5 v对于造假有从“怀疑”到“确证”的过程,有个原则是“先内部沟通,然后外部沟通;根据情节及影响的严重程度不同需要向上逐层汇报”。在没有确证之前,CRA千万不要贸贸然质询医生。只有当证据确凿之后,和部门领导协商后再根据SOP做出相应的处理。这时再和PI沟通。4 g- y5 W; X1 B. _+ T+ G. r2 o
- {6 \ \' I# H, S/ R通常发现研究点造假后其数据将被弃用,如果正在入组将采取提前关闭研究点等措施。国外还会将这个研究点的造假行为记录在案,将PI列入“黑名单”,这份名单通常会公布在FDA网站上,列入黑名单的PI将不得在一定期限内参加临床试验。$ o6 Y; I; J$ C" o; ^/ V
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