对抗HIV毒株的免疫分子结构被确认

每日科学》2010年6月3日报道 ——由美国斯克利普斯研究所的科学家率领的一个研究小组已经确认一种可有效对抗大多数致AIDS的人体免疫缺陷病毒（HIV）菌株的免疫系统抗体分子结构，此发现将助于艾滋疫苗的研发。

# e+ u3 W, Q& p( x6 o2 W  B本研究发表于《美国国家科学院学报》（PNAS）在线预览版，2010年6月1日起一周内在线展示，其亮点是一个叫PG16的不同寻常的人类抗体。
# K# D& v. `$ K* ?, ]* S& q
! V; Q' ?, M' y4 ^0 h. s斯克利普斯研究所教授Ian Wilson说：“本研究推进了设计HIV疫苗这一整体目标的进程。该抗体在中和HIV-1病毒方面非常有效，并且已经进化出新的特征来对抗该病毒。”Ian Wilson与该研究所教授、国际艾滋病疫苗促进会（IAVI）中和抗体中心科学主任Dennis Burton共同率队进行了这一研究。
6 ]0 h- F/ L$ m' Y9 c- H6 M
HIV所涉及的难题

2 n  V" A4 s2 u1 a$ r0 T: L根据世卫组织的最新统计数据，全世界大约有三千三百万人感染了HIV。仅在2008年，超过二百万的成年男性与女性以及孩子死于AIDS，二百七十万人感染了HIV。今天，人类面临的最迫切的医学挑战之一就是开发一种疫苗，使之能够为此后接触该病毒的人提供彻底的保护。
- c% V! [+ J8 R! H  {2 m0 n
0 r1 F& K+ M) M: c. `: [HIV通过结合、进入并最后导致T辅助细胞死亡的方式引起AIDS。T辅助细胞是免疫细胞，为抗击普通细菌与其它病原体感染所必须。因为HIV使T辅助细胞的数量大为减少，普通的病原体也可致人死命。
! j( H) h: B3 g+ o, z5 V
一种有效的HIV疫苗会抢在机体遭受该病毒攻击之前就诱导机体产生相应抗体（特异免疫系统分子）即免疫球蛋白，这些抗体将在血液内循环、追踪并杀死HIV病毒。
. Q' d# k9 v2 S
- ~; r- w* a9 {# c5 u不过，机体所产生的对抗HIV的抗体中的大多数都无效。因为HIV病毒的表面包裹着糖分子，从而让抗体无法潜入、继而阻断病毒所加以利用、与之结合并最后感染细胞的多种蛋白。其实情形更加复杂，因为HIV时时刻刻都在变异，所以任何疫苗所诱发的抗体都必须有能力觉察并破坏实际上存在的多种HIV毒株。
0 w6 {* j. i% ~3 A4 C
虽然如此，对HIV有广泛中和能力的罕见的抗体的确存在。去年，一支由来自IAVI、斯克利普斯研究所、Theraclone Sciences与Monogram Biosciences的科学家组成的研究小组发表了一项研究结果——该研究对2000名志愿者进行了系统的检查，以期发现这种抗体。该研究从一各非洲志愿者体内成功分离出了两种全新的、具有广泛中和HIV能力的强力抗体：PG9与PG16。
8 s4 F! H" y8 [8 `; b4 l5 M
6 F! V; R4 F) F) d“锤头”结构
, A7 ?! o) z. T5 r. C* V& \" ^" D& a
发现具有广泛中和能力的抗体后，下一个挑战就是搞清楚其工作原理。为阐明这一问题，在目前这一研究中，威尔逊实验室成员求助于X射线衍射晶体分析法，这种技术可使结构以极高的分辨率显示。

5 U& j" L7 D+ q  ~在X射线衍射晶体分析法中，科学家操纵某种蛋白或某种其它分子使之形成晶体。然后将该晶体置于X光束前，当X光照射到晶体中的原子上时会发生衍射。基于衍射的模式，科学家可以重建原来的分子的形态。科学家们不但成功地构建了PG16抗体的活动部分的晶体，而且也根据数据重建了这一结构，取得了一些令人惊异的结果。

“该抗体有着一种全新的、令人非常感兴趣的亚结构域，这种亚域是以前从未见过的。”本论文的第一作者、助理研究员Rob Pejchal说，“我们发现这种亚域在识别与中和HIV方面起着关键作用；该亚域有着一种不同类型的抗体结构。我们喜欢称之为‘锤头’，因为它象锤头鲨的头部。它从抗体的主要部分伸出，在其顶部有两个扁平的端头。”

斯克利普斯研究所克洛格科技学院研究生、共同作者Laura Walker补充说：“对于一种抗体而言，形成新的亚域的超变量环（CDR3）也非常长。我们所了解的所有具有广泛中和HIV能力的各种抗体都有一种这样或那样的异乎寻常的特征。”
4 R- r) n- Y6 b9 t1 `( t8 [
' ]) G# c( B% @! d) A  M* C2 l2 lPejchal评论说，这一研究也揭示了PG16是磷酸化了的，提示了前所未见的对抗HIV的可能的作用机制。
& e! W! x' j% g" l6 z8 C: ?6 e
0 C3 O! x. v( N虽然迄今为止科学家在使PG16的姐妹分子PG9结晶化方面未获成功，他们仍然从运用（这）两种分子的生化研究中逐步了解其作用机制。用PG9的CDR3亚域的一个小的（7-氨基酸）片段替代PG16的一个类似片段，研究小组改变了被该抗体中和的HIV分离株的子集。这样就肯定了该环是抗体中起“实际作用”的部分，同时也提示了：通过调整这一区域，有可能创造该抗体的其它有趣的变体。

与美国国家过敏和传染病研究所共同为本研究提供资金的IAVI的主席与执行总裁Seth Berkley提及：“有关PG16的这些研究教会了我们许多东西，让我们明白这些中和抗体的作用方式。让我特别激动的是这些发现为艾滋疫苗的开发提供了可能性，因为通过PG16达成的HIV中和的广度与效力正是我们从一种疫苗激发的抗体上想看到的。IAVI及其研究者将继续支持，促使这些发现应用于对抗HIV的新型免疫药物的设计方面。我们希望我们能够将本研究所闪现的真知灼见转化为设计前途光明的AIDS疫苗上来。”

) O  R  u. B9 g! r除了Wilson、 Burton、 Pejchal 和Walker外，本论文的作者还有来自斯克利普斯研究所与IAVI的Robyn Stanfield 与 Pascal Poignard，来自IAVI纽约的Wayne Koff 与 Sanjay Phoga。本研究得到了IAVI、NIAID、斯克利普斯研究所Skaggs研究院以及里根研究院的支持。
6 Q$ _& P, i4 _* H: y9 v, h5 d
$ @' I! z6 D/ d3 N2 [* i* R9 @