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日志

【转载】耐药性肺结核,潜在的传染病威胁

已有 45 次阅读2019-11-5 10:42 |个人分类:结核病| 结核病, 耐药

中国感染结核病菌人数达5.5亿,至少2700万会得结核病,传统一线药物基本失效,耐药性肺结核已成隐形瘟疫?

本文刊载于《三联生活周刊》2019年第20期,原文标题《耐药性肺结核,潜在的传染病威胁》

中国感染结核病菌的人数为5.5亿人,这些人中大约5%~10%最终会得结核病。在国内,一个普遍的现状是,面对不断变化的结核病疫情,许多医院只能拿出130年前的诊断方法、接近百年前的疫苗和45年前研发的药品。作为一种古老的传染病,肺结核离人们并不远,并以一种新的面目威胁着我们的健康。

患者

记者 王珊

最成功的传染病

从得病到康复,肺结核患者韦超用了39个月的时间。这其中,包括20个月无间断地输液。每天,看着药物顺着白色的输液管一滴一滴流入体内,韦超并不是很确定,自己是否距离健康又近了一步。他只能一天天等,缓慢地感受着身体接受药物后发生的变化,比如说,是否少咳了一点,呼吸有没有比之前顺畅一些。这些感觉如此地不明显,还不如药品流入血管内的肿胀感来得真切,他和妻子只能用热毛巾和土豆片轮流敷在胳膊上。

隔离带来的距离感比这更难以忍受。为了方便治疗,韦超只好在成都市传染病医院附近租了房子,每天早上雷打不动地去医院输液,妻子则负责照看他。他不是没想过在家附近进行治疗。韦超出生在四川自贡农村,有几次回家去乡镇医院输液,对方一看他的用药就将他“劝”出了医院,“你这是传染病,不能在我们这里打针”。亲戚朋友们更是不用提了,关系已经断得差不多了。有些人甚至劝韦超的父亲:“这么严重,你们还给他治什么?”

病情最严重时,身高1.65米的韦超瘦到了80多斤,只有一身骨头,“自己看着都觉得吓人”。他大量咯血,甚至连基本的生活都不能自理。妻子为了照看他,将孩子送回了老家。韦超也怕传染给妻子,但又没办法,两人只好全天戴着口罩,碗筷分开,只为了心理上能起到一些安慰作用。2011年得病时,韦超只有23岁,刚刚凭着自己的勤奋努力在成都买了房子,却被一场肺结核打入了人生的谷底。“肺结核需要不间断地治疗,你什么事情都干不成,而且药物副作用让整个人反应都变慢了。”韦超是做服装生意的,以前从服装用料到工艺他都门儿清,现在摸着面料却常常想不出来。

在得病之前,韦超从未想过肺结核会给自己带来这么大的影响,毕竟这是非常古老的一种传染病。书上说,它跟人类共处已经超过了5000年。按理说,即使没有完全被消灭,那也应该有着游刃有余的应对措施。事实上,上世纪六七十年代,人们也认为肺结核已经完全被征服——随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四种抗结核药物的诞生,结核病患者的死亡率和患病人数都迅速下降。

何况,人们还有肺结核疫苗卡介苗。新生儿基本在出生的第一天就会被安排注射卡介苗,我们很多人的手臂上遗留的永久性圆环状“卡疤”就是卡介苗的印记。自1924年开始在世界范围内推广使用,至今已有超过40亿人接种卡介苗,每年接种剂量仍超过1.2亿剂。科学家们甚至一度乐观地认为,到了20世纪末,结核病就会“完全消失”。

然而,肺结核这场隐形的瘟疫,仍然不断地威胁着人类的健康和生命。“卡介苗对人们的保护是有限的。”首都医科大学附属北京胸科医院副院长李亮告诉本刊,卡介苗对于预防重症结核,如小儿粟粒性结核病、结核病脑膜炎比较有效,但不能预防原发性感染,更重要的是不能预防肺部潜伏感染的再发,“也因此肺结核的防控一直处于比较困难的阶段”。

根据世界卫生组织发布的《2018年全球结核病报告》,全球每年约有1000万名新感染结核病患者,发病率为133/10万。其中,中国的估算结核病新发患者数为88.9万,估算结核病发病率为63/10万。并且,结核杆菌开始以一种更加顽强的面目来侵袭人类:结核病变得越来越“耐药”,传统的一线治疗药物对结核病菌不再有效。

首都医科大学附属北京胸科医院副院长李亮在研究病人的胸片

李亮告诉本刊,耐药结核病,是指对至少一种常见结核病药物如利福平、链霉素产生耐药性的难治型结核病。2017年数据显示,中国有7.3万耐多药/单耐利福平(MDR/RR)结核病患者,占全球13.08%;全球MDR/RR新患者发病率为3.6%,而中国为7.1%。肺结核耐药意味着什么呢?李亮告诉本刊,耐药意味着患者只能使用效果不好、不良反应高的二线药物。也因此,目前普通结核病治疗实践为6~8个月,耐多药结核为18~24个月,广泛耐药需36个月,“治愈率也只有50%”。

首都医科大学附属北京胸科医院结核内科副主任医师黄麦玲是2008年开始到北京胸科医院工作的。在她的印象里,那时候肺结核患者多数感染的都是普通的肺结核,“比如说有的大学生,天天上网身体差,感染了结核,到医院治疗了一段时间就好了”。但这几年来,耐药性肺结核患者的比例却越来越多了。以她所在的二病区为例,60多个床位,现在有接近三分之一为耐药性肺结核患者。“耐药肺结核病人一直存在,但不如现在多,之前政府的关注目标在普通结核患者。” 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心原政策规划部主任姜世闻告诉本刊,2015年,国内才在《“十三五”全国结核病防治规划》中提出,耐多药肺结核人群耐药筛查率要达到95%以上。

100倍的费用

韦超也不知道自己是怎么变成耐药患者的。李亮告诉本刊,一般肺结核耐药性患者包括原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药即是患者感染了耐药菌;而继发性耐药是跟用药方案不合理等因素相关。李亮举了一个例子:“对于新增的肺结核患者,医生最初应该在一线药里选4类药,用上6个月。但在许多综合医院里,医生没有治疗肺结核的经验,可能疗程没走完,就给患者开了新药。”李亮说,也有患者觉得病好了,自行停药,结果反复复发,就演变成了耐药性肺结核。

现在看来,韦超很可能是继发性耐药。起初,他只是以为自己感冒了,有些咳嗽,他没放在心上,买了些感冒药来吃。但20多天过去了,他还是咳,就去镇上一家公立医院拍了个胸片,医生说是肺炎,输了一个星期的液。之后,医生告诉他没有问题了。韦超觉得不放心,想重新做个胸片复查一下。结果,片子上已经能看到他的肺部有阴影,这时候,医生才怀疑他可能得了肺结核,劝他去市里的三甲医院检查。

不过,从怀疑到确诊又是一个折腾的过程。作为一种古老的传染病,目前国内肺结核病检测的“金标准”仍然是依赖于直接的痰标本镜检(痰涂片),以在患者体内找到结核杆菌。这项技术不仅敏感度低,也无法鉴定耐药株。“痰涂片的技术敏感性只有30%,也就是说,一般10个病人里只能发现3个,痰培养的方法敏感性稍微高一点,但也就在30%~40%之间。”姜世闻告诉本刊,一般患者要确认自己是否为肺结核,需要半年左右的时间,而这已经耽误了基本的治疗时间。

为了在体内找到病菌,韦超先后做了四次纤维支气管镜,最终才确诊。在国内,一个普遍的现状是,面对不断变化的结核病疫情,许多医院只能拿出130年前的诊断方法、接近百年前的疫苗和45年前研发的药品。姜世闻告诉本刊,一种被称为GeneXpert的诊断技术可快速灵敏地检测出结核杆菌感染和利福平耐药性,是成本效益较高的一项检测技术。“一般两个小时就能检测到细菌,阳性率能达到60%左右。”姜世闻告诉本刊,这样的设备售价昂贵,一台的价格就在几十万到上百万,目前只在国内大的医院才有,地方医院根本用不起。

2003年,姜世闻曾参加中国全球基金结核项目,一直到2014年底项目才结题。当时为了增加肺结核的检测能力,全球基金结核项目购买了1000套GeneXpert诊断设备,并对设备使用人员进行了培训。但全球基金项目结束以后,没有了经费的支持,这些设备都闲置了起来。“用这个设备做一次检测费用在六七百块钱,不在医保报销范围内,所以患者根本不愿意使用。”姜世闻告诉本刊,“中国每年预估新增7.3万耐药结核病患者,但是每年发现的只有1万多,发现率只有约16%。”

▲结核患者在检查

而高昂的治疗费用成为横在耐药性肺结核患者面前的一道生死坎。为了治病,韦超将打工赚来的十几万元钱全部投了进去。加上家人给的费用,他已经算不清到底因为肺结核花了多少钱。“普通的几种一线结核药物是免费的,但对耐药患者来说,这些药物不管用,就只能吃二线药物。”

姜世闻向本刊做了进一步解释:“我们国家的肺结核免费政策是有限的免费。这包括早期对肺结核可疑症状者进行免费胸片和痰涂片检查;治疗环节中,只对普通结核病患者提供免费的一线抗结核药品和治疗期间的痰涂片和胸片检查,至于治疗期间的住院治疗及其他药物和检查,都没有免费政策。”

韦超很熟悉肺结核药品的价格,利奈唑胺一颗的价格要300多元,一个患者每天要吃1~2颗;对氨基水杨酸钠260元一瓶,一瓶能吃5天左右;莫西沙星价格相对便宜一些,但也要30元一颗。最新推出的药物贝达喹啉,对耐药性肺结核表现出了很好的效果,但美国的定价是200美元一片。李亮曾针对贝达喹啉算过一笔账,“如果连续吃6个月,差不多是188天,每天一片,半年下来的费用就是20多万元,很多病人是吃不起的”。

按照世界卫生组织的目标,从2020年起,应不再有家庭因结核病面临灾难性支出。对于灾难性支出的定义,国际上的定义是,自付医疗费用超过家庭年收入10%。昆山杜克大学全球健康助理教授龙倩曾在江苏镇江、湖北宜昌、陕西汉中三地做了有关肺结核支出的相关调查。她发现,在人均年收入(RMB)低于4369元的绝对贫困患者组中,治疗自付费用超过年收入10%的高达82.3%;在相对贫困组,即人均年收入4369~12647元的患者中,超过10%的达52.2%;在人均年收入超过12647元的患者组中,超出10%的也有31%。“某种程度上讲,肺结核仍然是个穷病。”黄麦玲告诉本刊,病房里有很多患者为此只能购买印度的仿制药,“医生也知道,但也没有办法”。

韦超告诉本刊,他的病友群里很多病友因为吃不起药,慢慢就失去了联系。有一个病友,他年初给对方发信息,没有收到回复,“恐怕人已经没了”。“耐药性肺结核患者的治疗费用是一般患者的100倍,现在可能更多。”李亮告诉本刊,他和其他专家一直呼吁将一些肺结核药物纳入医保,或者采取集中采购的方式降低药价。“肺结核患者得了病之后,长时间的治病过程使得他们基本失去赚取收入的能力,更加陷入了无钱医治的恶性循环。”姜世闻说。

潜伏的风险

梅琳达·盖茨基金会结核病组副主任钱秉中曾提到过一组数字,他说,按照欧洲的研究结果,一位结核病患者一年可以传染给10到15个人。但倘若放到人口密度更高的中国,这样的传染速度可能有些乐观了。

2010年,全国第五次结核病流行病学现场调查结果显示,中国感染结核病菌的人数为5.5亿人。“感染不一定会发病。”李亮告诉本刊,结核杆菌进入身体内有三个结局:如果人体抵抗力特别强,可以将细菌杀死;反之如果个人免疫力较弱,细菌就会在人体内大量繁殖,最终个体感染肺结核;“倘若细菌和人体的抵抗力处于一个动态的平衡状态,结核杆菌就会进入一个休眠的状态,等到人体抵抗力状态下降,它会再次苏醒”。李亮说,人体感染结核菌后,大约5%~10%最终会出现结核病。

不确定的潜伏期恰恰决定了肺结核的难防难控。“很多传染病都有明确的潜伏期,比如说禽流感,正常人群接触感染者如果被传染会很快发病,但肺结核却没有一个明确的潜伏期,人们被感染以后,可能几个月发病,也可能一年、十年,甚至终身潜伏不发病,所以肺结核的传播很难及时去处理,既难防又难控。”李亮告诉本刊,这一特点也是科学家一直没有解决的难题。

结核病的这一特征也使得人们面临更多的风险。李亮从上世纪90年代开始到北京胸科医院工作,他发现,肺结核患者的群体特征已经有了变化。“在我们传统的印象里,肺结核患者一般都是以农村青壮年为主,他们因为居住和工作环境差,免疫力低下,最后发病,但现在老年人群体在显著增多。”李亮告诉本刊,65岁以上的老年人,已经成为结核病的重点防控人群。“一方面是因为人年纪大了以后免疫力降低,原本休眠的结核菌就会活跃起来;另一方面则是老年人很容易得肺部疾病,但这种症状没有特异性,所以即使得了肺结核也很难被发现,从而导致老年人之间的传播。”白领群体则被视为第二重点人群。李亮向本刊解释,这一方面是因为拥挤、密闭的办公室环境导致肺结核容易传播,另外,不良的作息习惯也给了肺结核以可乘之机。

▲2018年5月,委内瑞拉生物医学研究所肺结核实验室的主任雅各布斯和结核病人

李亮说,与之相对的是人们对肺结核的认知程度。作为一名感染科医生,他不止一次被问过,肺结核还存在吗?事实是,对于中国来说,肺结核仍带来很大的挑战。2019年初,世界卫生组织提出了到2035年终结结核病流行的目标。李亮并不抱太大希望。他算了一下,以中国目前63/10万的发病率来算,按照每年2%的递减率,中国距离消灭结核病,还需要91年的时间;如果将递减率换成3%,则至少需要68年的时间。“要在2035年之前终结结核病,必须在现有的政策、应对策略和技术上进行大的变化和改进。”

李亮认为,这首先需要制定法律,从传染源方面下功夫。“国外的耐药病人都是要隔离的,不能到医院外面去,而国内则是患者到处走动,没有法律层面的规定,根本做不到。”从治疗上讲,日本的做法受到了推崇。上世纪60年代,日本对结核病采取医疗费用全免的措施,由医保和政府专项经费分摊。在此举措下,从1965~1978年,10年间日本肺结核报告下降率都达10%。

2014年痊愈以后,韦超开始参加一些肺结核的公益活动。有一次,他跟一些病友去医院附近发传单,宣传普及肺结核知识。他们遇到一些患者家属,韦超告诉他们肺结核传染性很大,家属照顾患者,也要戴口罩做些防范。没想到家属反过来说韦超“制造恐慌”,“她说孩子的父亲是结核患者,自己照顾了十几年都没有患病,现在儿子得了病,自己照顾起来也没事,这个病并不可怕”。


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