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日志

【转载】结核病的新动向

已有 62 次阅读2019-11-5 10:37 |个人分类:结核病| 结核病, 糖尿病, 疾病控制, 抗生素

2012-12-05 18:30 作者:袁越来源:三联生活周刊

新的研究表明,结核病和糖尿病之间有着千丝万缕的联系,双向筛查也许很有必要。要想彻底消除结核病,必须从实际情况出发,研制出适合病人的新药。

结核病和糖尿病的双刃剑

“我们医院收治的结核病人有1/3都同时患上了糖尿病,比例相当惊人。”北京胸科医院结核科主任初乃惠医生对本刊记者说,“糖尿病人不但患结核病的概率比普通人群高,治疗起来禁忌多,死亡率也比普通病人高。”

北京胸科医院是北京市乃至全中国最好的结核病专科医院。作为中国结核病防治领域的顶尖专家,初乃惠主任此次专程赴吉隆坡参加国际防痨和肺部疾病联合会(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease,以下简称“防痨联合会”)第43届年会。糖尿病和结核病之间的关系是本届大会的热门话题之一。

“从已有的研究结果看,糖尿病患者的结核病发病率要比普通人高3倍左右。”防痨联合会高级顾问安东尼·哈里斯(Anthony Harries)教授对本刊记者说,“现在的问题就是,究竟是否应该进行双向筛查。”

所谓双向筛查,指在糖尿病患者中筛查结核病,以及在结核病患者中筛查糖尿病。这么做是为了尽早发现病患,但如果因为发病率过低,或者筛查方法不对,导致需要筛查很多人才能发现一位病人,或者筛查费用过高,就不合算了。目前结核病高发国家的糖尿病患者中结核病的发病率为100~300/10万,世界卫生组织去年发布了一份建议书,建议在这样的高发国家进行双向筛查。

2011年6月7日,印度新德里的肺结核病人罗宾娜在家中。罗宾娜目前正在ASHA肺结核诊所接受治疗

中国是结核病和糖尿病的双料重灾区。据世界卫生组织统计,中国目前有糖尿病患者9240万人,约占全球糖尿病患者总数的9.7%,高居榜首。还有1.48亿人处于糖尿病前期,稍不注意就会导致糖尿病。2010年第五次全国流行病调查结果显示,中国目前有超过500万活动性结核病患者,仅次于印度位居全球第二位。去年中国新增100万结核病人,虽然较2007年时的130万人有所减少,但仍然是一个庞大的数字。

为了探索双向筛查的可行性,由防痨联合会牵头,中国疾病预防控制中心(CDC)、中华医学会结核病学分会、世界糖尿病基金会和世界卫生组织等多家机构于2011年5月共同发起了“中国糖尿病并发结核病双向筛查项目”,研究人员选择了贵阳和石家庄等5个糖尿病专科诊所,以及新疆和广州等6个结核病专科诊所,分别筛查了前者的结核病发病情况和后者的糖尿病发病情况。目前该项目已结束,相关数据被整理成两篇论文,发表在今年10月出版的《热带病和国际卫生》(Tropical Medicineand International Health)杂志上。论文第一作者、防痨联合会中国办公室主任林岩博士在这次吉隆坡大会上首次向公众披露了此次专项调查的相关情况。

调查结果显示,在糖尿病患者中,2011年第三季度的结核病发病率约为391/10万,第四季度为352/10万,2012年第一季度为774/10万。相比之下,2010年流行病学调查结果显示,全国总人口当中结核病登记率仅为77/10万,远低于糖尿病人群,这个结果再次证明,糖尿病人中的结核病发病率确实要比普通人群高。

换句话说,如果对全中国已知的9240万名糖尿病患者进行一次筛查,将至少查出40万名结核病患者!

必须指出,这种筛查并不是针对每一位糖尿病人,而是先通过问卷的方式进行一次预选。研究人员设计了5个问题,病人必须至少对一个问题的回答是肯定的才会去查结核病。这5个问题是:是否正在咳嗽并持续了两周以上;过去4周里体重是否下降;是否夜间盗汗;是否持续发烧;以及是否还有其他结核病症状。虽然确实有一部分结核病人是没有明显症状的,但是如果不进行预选,筛查的工作量就太大了。

世界卫生组织结核病项目专员科特·龙恩罗斯(Kunt Lonnroth)博士对本刊记者表示,国际上普遍认为,如果能够做到每筛查100~300名糖尿病人就能查出一例结核病,那么就应该进行筛查。中国还没这么严重,但已经接近这个水平了。他建议中国可以首先考虑在矿工、打工者、监狱犯人或者吸毒者等高危人群中进行糖尿病并发结核病的筛查工作,而且应该进一步提高结核病的诊断质量。

另一方面,结核病人中患糖尿病的比例更高。此次调查中研究人员一共找到了8886名结核病患者,从中查出1090名糖尿病人,占12.3%,其中227人原先不知道自己患了糖尿病,占总数的2.9%。另外还有575人处于糖尿病前期,占总数的6.5%,这就意味着结核病人中有接近1/5的人同时患有糖尿病。

林岩博士认为,卫生部应该立即制定相应的法规,要求所有结核病医院都必须筛查糖尿病。但是中国糖尿病患者太多了,在他们中筛查结核病有一定的难度,需要慎重考虑。

Aeras全球肺结核疫苗基金会位于美国马里兰州洛克维尔的疫苗加工厂(摄于2009年5月)

“我所说的困难大都是观念上的,不是钱的问题。”林岩对本刊记者说,“中国的大多数糖尿病医生属于专科医生,尚未纳入公共健康体系,缺乏结核病相关知识。我们所要做的就是加大宣传力度,让广大医护人员意识到问题的严重性,一旦发现糖尿病人有疑问就立即将其转入结核科筛查,这么做花不了多少钱。”

来自印度和南非的科学家指出,双向筛查的具体方法也是很有讲究的。比如糖尿病的检验标准在各个国家很不相同,世界卫生组织急需制定统一的标准。但相比之下,更需要改进的是结核病的诊断标准。以前诊断结核病公认的黄金标准是细菌培养法,但此法至少需要两个月时间,而且对于实验人员和设备的要求也很高,不易普及。如今普通医院最常用的是痰涂片法,几个小时就出结果,操作也相对容易,但准确性不是很高,只能检查出30%~70%的肺结核。另一个常用方法是胸部X光,但此法的缺点是特异性较差,假阳性的比例很高。

“即使是水平最高的X光片专家,上午看片和下午看片也有可能得出完全不同的结论,误差率在10%~30%。”中国疾病预防控制中心结核病国际合作与研究部主任何广学博士对本刊记者说。

这几种诊断方法都有几十年历史了,这么多年一直没有改进,直到最近几年结核病大爆发,世界卫生组织这才又重视起来,鼓励科学家们进行相关研究。比如曾经被认为是结核病诊断黄金标准的细菌培养法,以前是固体培养,速度太慢,有人研究出一种液体培养法,速度快了很多,缺点是价格太贵,不易普及。

本次大会上最被看好的新诊断技术是美国Cepheid公司研制的GeneXpert诊断仪,这是基于基因检测技术的一种结核菌自动测试盒,可以在90分钟内给出结果,灵敏度可以达到90%以上,特异性也很高。

初乃惠医生告诉本刊记者,北京胸科医院很早就进口了这台仪器,但由于中国没有批准使用,医院没有定价权,只能用于研究。从目前情况看,如果从世界卫生组织推荐的渠道购买,一台仪器的价格在1.7万美元左右,测试一人份的价格大致在10到17美元,一次实验测的样本量越多价格就越便宜。据何广学博士估计,如果国家决定大批量进口,价格可以降得更低,甚至有可能低于1万美元。

“这种仪器还有一个很大的好处,那就是能直接检测出结核菌是否耐药。”何广学博士补充说,“虽然目前仅能检测是否耐利福平,测不出是否耐异烟肼,但利福平是鉴别耐多药结核菌最重要的指标,如果耐利福平,那么有80%~90%的可能性这就是耐多药结核菌。”

所谓“耐多药结核菌”(MDR-TB)指的是对两种最好的一线药物利福平和异烟肼产生耐药性的结核菌,对于这样的病人必须使用更加昂贵的二线药物,用药时间也从普通结核病的6个月增加到至少18个月,副作用也更大,大大加重了病人和医疗系统的负担。

那么,为什么结核病这样一种古老的疾病会演变成一个如此厉害的杀手呢?

结核菌和抗生素的角斗场

“你们知道有史以来哪种生物杀死的人最多吗?”防痨联合会执行主席尼尔斯·比罗(Nils Billo)博士在一次报告会上问台下听众,“答案不是狮子、老虎,也不是艾滋病毒,更不是禽流感病毒,而是结核菌。这是一种非常古老的病菌,估计在100多万年前就已经侵入人体了,和人类的免疫系统斗争了很多年,具备了丰富的经验。”

据统计,17~18世纪时全世界每5名成年人就有1人死于肺结核,1850~1950年这100年间全球有10亿人死于结核病,远大于任何其他死因。事实上,历史上的结核病是如此普遍,以至于很多如今大家耳熟能详的医疗发明原本都是冲着结核病去的。比如听诊器,最初发明听诊器的主要目的其实是为了诊断肺部的病灶。再比如“笑气”(一氧化二氮),最初也是为了治疗肺结核,因为当时的医生们错误地认为肺结核的病因是空气污染,只要换一种空气就能治好。

在与人类免疫系统的争斗过程中,结核菌进化出了完善的防御机制。它们平时躲在肺细胞中,很少出来活动,因此得以逃过免疫系统的监视。一旦宿主免疫力下降,结核菌就会迅速繁殖,并聚集在痰液中随着咳嗽而散播出去。不过细菌对生存环境的要求普遍比病毒高,因此结核菌在空气中的生存能力远不如感冒病毒,甚至在地铁这样的封闭空间里其传播效率都很低,只有和病人长时间亲密接触的人,比如家人或者保姆之类,才最有可能被传染。

什么样的人生活空间狭小,而且免疫力也很低呢?答案是穷人。事实上,贫民窟、煤矿和监狱等地是结核病传染的重灾区,因为这些地方空间狭小,空气不流通,易于结核菌的传播。而人的体重指数(BMI)也是衡量一个人是否会得病的重要指标。也就是说,一个营养不良的瘦子往往比胖人更容易得肺结核。

       防痨联合会高级顾问安东尼·哈里斯            防痨联合会执行主席尼尔斯·比罗

事实上,从这个案例可以看出人类的整体健康水平一直在进步。根据世界卫生组织的统计,目前全世界大约有1/3的人体内带有结核菌,其中1/10的人一生中至少会得一次结核病,另外9/10的人则因为自身免疫系统强于结核菌,终生不会得病。另外,发展中国家居民的结核菌感染率比发达国家高,比如中国目前有大约一半的人是带菌者,但目前每年新增的结核病人只有100万人左右。话虽如此,因为人口基数大大增加,如今全世界结核病患者的总数远高于历史上的任何时期。比罗博士告诉本刊记者,去年全球死于结核病的总人数比人类历史上任何一年都要多,如果目前的趋势不发生实质性改变,预计2010~2020年这10年里全球将新增3亿结核菌感染者,9000万新结核病人,其中将有3000万人死于结核病。

那么,到底是什么原因导致了目前的困境呢?要知道,世界卫生组织曾经信誓旦旦地认为结核病的问题已被解决,并曾宣称结核菌即将从地球上消失。上世纪20年代发明的抗生素曾瞬间改变了病菌和人类这场战争的格局,9/10的结核病人都被治愈了。由此1978年,世界卫生组织差一点就取消了结核病项目,把原本用于对付结核病菌的经费转到基础医疗领域。但是,人类社会中的贫困并没有消除,结核菌生活的土壤仍在,上世纪80年代艾滋病爆发,给结核病菌提供了一个绝好的反击机会。艾滋病人体内的免疫系统被破坏,结核病菌得以大量繁殖。事实上,很多名义上死于艾滋病的人其实是死于结核病,这一点在非洲尤其明显。眼看着局面将要失控,世界卫生组织才意识到问题的严重性,将结核病重新提到议事日程上来,制定了结核病治疗的全球标准。但因为结核病菌的特殊性,一个标准疗程至少需要耗时6个月,前两个月每天都要服用4种一线药物,后4个月则必须继续每天服用其中疗效最好的两种药——利福平和异烟肼。初次得病的人如果严格按照上述疗程服药,几乎百分之百都能治愈。

因为各国医疗机构的努力,如今这4种一线药物都相当便宜,在中国甚至是免费的。问题在于大多数病人在服药两个月后症状就会消失,他们便放松警惕,不再按时服药了。但此时结核菌并没有完全死绝,如果不按时服药,结核菌就会慢慢进化出抗性,变成MDR-TB。

“中国还有个特殊情况,那就是不少患者需要服用保肝药,而这些药不是免费的。”初乃惠医生对本刊记者说,“西方人从来不用这个,但不知为什么中国的情况很不一样,我甚至遇到过因为吃结核药而死于肝功能衰竭的病人。不过市面上很多保肝药的作用机理都是相同的,不用吃很多种,但中国医生怕被病人告,经常给病人开很多保肝药,加重了病人的负担。”

为什么中国人的肝脏那么脆弱呢?初乃惠医生也不知道答案。她猜测有可能是因为中国生产的一线结核药质量不过关,杂质太多。不过,要想找出真正的原因,就必须做试验,可这个试验谁也不敢做,于是医生们为了保平安,只能继续给病人开保肝药。目前中国的MDR-TB发病率为7/10万,是全球27个耐多药结核病高负担国家之一。

治疗MDR-TB必须使用更加昂贵的二线药物,其中一种还得是注射药,大大加重了病人负担。目前全球大约只有10%的MDR-TB病人能够接受这样的治疗,而这10%的“幸运”病人当中也仍然有1/3永远治不好。这些病人体内的结核菌又进化成了“广泛耐药结核菌”(XDR-TB),治疗起来就更加困难了。

2007年,世界上首次发现了两名“完全耐药结核病”(TDR-TB)患者,也就是对目前所有的结核药都产生了抗性,现代医学对于这样的病人束手无策,病人只能等死。

读到这里,也许有人会把责任完全推到病人身上,但结核病的受害者大都是来自第三世界国家的穷人,科学如果足够好的话,应该能够根据现实情况开发出更适合病人的新药。但实际情况正相反,科学家们已经有50多年没有发明出任何一种新药了。

“结核病太不‘性感’了!”比罗博士对本刊记者说,“这是典型的穷病,穷人没钱,无法吸引制药厂在这方面投资。再加上这种病传染性不那么高,缺乏轰动效应,媒体也不愿意报道,没人看。”

在这种情况下,只能依靠政府和慈善机构,以及科学家的良心。据统计,自从世界卫生组织制定了结核病治疗新标准后,1995~2011年全世界有5100万结核病人接受了治疗,2000万生命被拯救。世卫组织的目标是到2050年彻底消除结核病,但依靠现有的技术显然无法实现。好在目前有多家研究机构都在研制新的抗结核药物,本次大会宣布有两种新药Bedaquiline和Delamanid已经通过了Ⅲ期临床试验,正在申请上市。还有实验室宣称研制出一种新药,能够在6周时间内完成普通结核以及耐药结核的治疗。虽然时间仍然不算短,但毕竟比6个月要好多了。

科学家们的最终目标是将标准疗程的时间缩短至7~10天,如果这个目标能实现的话,耐药结核病就能得到有效的控制。

【感谢美国国家媒体基金会(National Press Foundation)对本次采访的支持】


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